Από την Ευγενία

"Πως γίνεται
οι άλλοι να ορίζουν
λίγο-λίγο τη μοίρα μας
να μας την επιβάλλουν
κι εμείς να το δεχόμαστε;
Πως γίνεται μ' ελάχιστα νήματα
κάποιων δικών μας στιγμών
να μας υφαίνουν ολόκληρο τον χρόνο μας,
τραχύ και σκοτεινόν
ριγμένον σαν καλύπτρα
απ' το κεφάλι ως τα πόδια μας;"
                                   ΓΙΑΝΝΗΣ ΡΙΤΣΟΣ
                                      (Ορέστης 1966)

Οι νέες λέξεις που μάθαμε τη χρονιά που πέρασε

● Πελταστής
● Grexit (μτφ. Μια ζωή σε θυμάμαι να φεύγεις)
● Τρολ (ιντερνετικό Γκρέμλιν)
● Selfie (η αυτοϊκανοποίηση σε φωτογραφία)
● Γιαπωνέζικοι γιαρμάδες
● Αμάλ
● Μικέλ
● Τομπούλογλου
● Συλημένος
● Βελονίστας
● Ιταλοντίσκο
● Γιουρτ (βεδουίνικη σκηνή στημένη σε χλιδάτη πλαζ)
● Pop-Up Store (ανοίγει και ξανακλείνει σε μία μέρα)
● Υψίστης ασφαλείας
● Πρωτογενές πλεόνασμα
● Παγωτό wasabi
● White-walling (μτφ. Ποστάρεις στον τοίχο σου και μετά από 5 λεπτά τα σβήνεις. Χα.)
● Μπιτσόμπαρο
● Πσόφος
● «Κουκλίτσα μου»(σε δημοτικό συμβούλιο)
● «Καλημέρα, καλημέρα»
● BackPack
● Τζαμποσακούλα
● Salon de Bricolage
● «Αν νομίζεις πως δεν με πονάει αυτό που κάνω, γελιέσαι» (Στέλλα/Μελίνα)

Καλή Χρονιά σε όλους

Φαρμακολογία, φυσιολογία και μηχανισμός δράσης των αναστολέων διπεπτίδυλο-πεπτιδάσης -4 (DPP-4)-3

Ανακάλυψη των DPP4 ως φαρμακευτικών στόχων
Χαρακτηρίστηκαν αρχικά ως ρυθμιστές της ενεργοποίησης και του πολ/σιασμού των Τ-κυττάρων. Η παρατήρηση ότι τα επίπεδα DPP4 ήταν αυξημένα σε Τ-κύτταρα ασθενών με αυτοάνοση διαταραχή, και κυρίως με ρευματοειδή αρθρίτιδα οδήγησε στη χρησιμοποίηση των DPP4 αναστολέων στη θεραπεία αυτοάνοσων διαταραχών με παρεκκλίνουσα λειτουργία των Τ-κυττάρων
Επίσης μελετήθηκε η αναστολή των DPP4 σε κακοήθειες και μεταστάσεις με εμπλοκή Τ-κυττάρων (κυρίως καρκίνο του πνεύμονα σε προχωρημένο στάδιο) όμως τα αποτελέσματα δεν έδειξαν ισχυρή θεραπευτική απόκριση
Επιλεκτικοί DPP4 αναστολείς σε γλυκορυθμιστικά υποστρώματα και η θεραπεία ΣΔ 2
Το 1993 ο Mentlein και οι συνεργάτες του προσδιόρισαν το DPP4 ως το ένζυμο το υπεύθυνο για την υδρόλυση των ινκρετινών GLP-1 και GIP. Η υδρόλυση μειώθηκε σημαντικά παρουσία αναστολέων του DPP4. Επιπλέον τα επίπεδα GLP-1 ήταν μειωμένα στη διάρκεια νηστείας και αυξημένα μετά από γεύμα. Με τις μελέτες φάνηκε ο βασικός ρόλος του DPP4 στον έλεγχο της αποδόμησης των ινκρετινών και στην ομοιόσταση της γλυκόζης. Θεραπεία σε πειραματόζωα με αναστολείς DPP4 βελτίωσε την ανοχή στη γλυκόζη και ενίσχυσε την απάντηση της ινσουλίνης στη γλυκόζη, ευρήματα που συνάδουν με την ενίσχυση της δράσης GLP-1 και GIP  in vivo
Αναστολείς DPP4 και μείωση γλυκόζης
Η απενεργοποίηση των υποδοχέων των ινκρετινών σε πειραματόζωα έδωσε τη βασική ιδέα της δράσης των αναστολέων στη ρύθμιση γλυκόζης. Το ακριβές κυτταρικό σημείο που δρουν οι αναστολείς δεν είναι γνωστό. Αν και υπάρχουν υποδοχείς GLP-1 και GIP στα κύτταρα των νησιδίων, τα επίπεδα GLP-1 και GIP είναι χαμηλά και ένα σημαντικό ποσοστό τους αποδομείται αμέσως μετά την έκκριση τους από τα κύτταρα του εντέρου. Μελέτες σε πειραματόζωα, χρησιμοποιούν δόσεις σιταγλιπτίνης ικανές να αναστείλουν την εντερική δράση του DPP4, αλλά όχι την συστηματική δράση, δείχνουν τοπικούς εντερο/νευρικούς μηχανισμούς που εοδώνουν την γλυκορυθμιστική δράση των αναστολέων. Επιπλέον σημεία ρύθμισης μπορεί να βρίσκονται στο περιφερικό και κεντρικό νευρικό σύστημα αλλά και στα νησίδια. Τα διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν ότι τα GLP-1 και GIP είναι επαρκή για να εξηγήσουν τη γλυκορυθμιστική δράση των αναστολέων όμως μπορεί να εμπλέκονται περισσότερα υποστρώματα και για άλλες δράσεις (που δεν έχουν σχέση με τον μεταβολισμό της γλυκόζης)
DPP4-εξαρτώμενος έλεγχος γλυκόζης σε ανθρώπους
Έγινε κλινική μελέτη με 93 ασθενείς με ΣΔ 2, που αρχικά αντιμετωπίστηκαν με δίαιτα και άσκηση, με αρχική HbA1c 7.4% και έλαβαν αναστολέα DPP4. Μειώθηκε συνολικά το profil γλυκόζης το 24/ωρο (νηστείας και μεταγευματική), η HbA1c σε 6.9% και τα επίπεδα ινσουλίνης, με αύξηση μεταγευματικά της αναλογίας ινσουλίνης/γλυκόζη, εύρημα βελτίωσης της λειτουργίας του β-κυττάρου. Επόμενες μελέτες με βιλνταγλυπτίνη 100 mg/d για 4 εβδομάδες σε παχύσαρκα άτομα, έδειξε ότι η αναστολή DPP4 αύξησε τα επίπεδα GLP-1 και μείωσε τα επίπεδα γλυκαγόνης, χωρίς να επηρεάσει τα επίπεδα ινσουλίνης
Οι περισσότερες μελέτες που χρησιμοποιούν αναστολείς DPP4 σε ασθενείς με ΣΔ 2 δείχνουν αυξημένα επίπεδα GLP-1 και GIP (άθικτων μορίων) και συχνά μείωση των συνολικών επιπέδων τους στην κυκλοφορία που σημαίνει feedback αναστολή της έκκρισης από τα L και K κύτταρα
Μελέτη με σιταγλιπτίνη έδειξε την σημασία του ενδογενούς GLP-1 στην μείωση της γλυκόζης σε διαβητικούς ασθενείς (μέση HbA1c, 6.2%; BMI, 27.7 kg/m2). Έγινε από του στόματος και iv test ανοχής γλυκόζης και οξεία χορήγηση σιταγλιπτίνης ή placebo. Αυξήθηκαν τα επίπεδα GLP-1 και μειώθηκαν τα επίπεδα γλυκαγόνης
Τα ευρήματα δείχνουν τον σημαντικό ρόλο της--μέσω του υποδοχέα GLP-1 (GLP-1-R)--αύξησης της σηματοδότησης στην καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης σε ασθενείς που θεραπεύονται με αναστολείς DPP4

Ο ιππότης με τη σκουριασμένη πανοπλία

Μια φορά κι έναν παλιό καιρό, σε μια πολύ μακρινή χώρα, ζούσε ένας ιππότης που περνιόταν για καλός, ευγενικός και στοργικός. Έκανε όλα αυτά που κάνουν οι καλοί, ευγενικοί και στοργικοί ιππότες. Πολεμούσε εχθρούς που ήταν κακοί, τρισάθλιοι και μοχθηροί. Σκότωνε δράκοντες και έσωζε χαρίεσσες δεσποσύνες. Όταν οι δουλειές δεν πήγαιναν τόσο καλά, ο ιππότης είχε το ενοχλητικό συνήθειο να σώζει δεσποσύνες ακόμα κι αν αυτές δεν ήθελαν να σωθούν κι ενώ πολλές κυράδες του χρωστούσαν ευγνωμοσύνη, άλλες τόσες ήταν έξαλλες μαζί του. Αυτό ο ιππότης μας το δεχόταν στωικά. Σ' αυτή τη ζωή στο κάτω κάτω δεν μπορείς να τους έχεις όλους ευχαριστημένους
Αυτός λοιπόν, ο ιππότης μας ήταν ξακουστός για την πανοπλία του. Το φως που απαύγαζε η πανοπλία ήταν τόσο δυνατό, ώστε οι χωριάτες έπαιρναν όρκο ότι είχαν δει τον ήλιο ν' ανατέλλει απ' το βορρά, η να βασιλεύει στην ανατολή, κάθε φορά που ο ιππότης μας κινούσε για τη μάχη
Και για τη μάχη κινούσε κάθε τρεις και λίγο ο ιππότης. Με το που έσκαγε η λέξη σταυροφορία, φορούσε την αστραφτερή του πανοπλία, καβαλίκευε το άλογο του κι έφευγε καλπάζοντας προς οποιαδήποτε κατεύθυνση. Εδώ που τα λέμε, ο ενθουσιασμός του ήταν τόσο μεγάλος, ώστε , καμμιά φορά, έφευγε καλπάζοντας προς διάφορες κατευθύνσεις ταυτόχρονα-και μη μου πείτε πως αυτό είναι κάτι εύκολο
Χρόνια και χρόνια αυτός ο ιππότης πάσχιζε να γίνει πρώτος σ' όλο το βασίλειο. Και πάντα υπήρχαν πόλεμοι να κερδηθούν, δράκοντες να σκοτωθούν, δεσποσύνες να σωθούν
Ο ιππότης είχε μια πιστή κι ανεκτική γυναίκα, την Τζούλιετ, που έγραφε όμορφα ποιήματα, δεν έλεγε κουταμάρες κι είχε αδυναμία στο κρασί. Είχε επίσης έναν μικρό χρυσομάλλη γιο, τον Κρίστοφερ, για τον οποίο έλπιζε πως , όταν μεγάλων, θα γινόταν ένας θαρραλέος ιππότης
Η Τζούλιετ κι ο Κρίστοφερ δεν τον έβλεπαν και πολύ τον ιππότη, επειδή, όταν δεν έδινε μάχες, δε σκότωνε δράκοντες και δεν έσωζε δεσποσύνες, ασχολούνταν με το να δοκιμάζει την πανοπλία του και να καμαρώνει τη γυαλάδα της. Με τον καιρό, ο ιππότης δέθηκε τόσο πολύ με την πανοπλία του, που άρχισε να τη φοράει και στο τραπέζι, κάποτε και στο κρεβάτι, και σε λίγο, δεν την έβγαζε πια καθόλου
Σιγά-σιγά οι δικοί του ξέχασαν πως ήταν χωρίς την πανοπλία......

Φαρμακολογία, φυσιολογία και μηχανισμός δράσης των αναστολέων διπεπτίδυλο-πεπτιδάσης -4 (DPP-4)-2

Ρύθμιση έκφρασης DPP-4
Οι κυτοκίνες έχουν σπουδαίο ρόλο, αυξάνοντας την δράση DPP-4 αλλά και την έκφραση ενδοκυττάρια και στην επιφάνεια του κυττάρου. Η ίδια αντίδραση εμφανίζεται μετά από ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων από αντιγόνα. Επίσης σημαντική είναι η αύξηση σαν απάντηση στην IL-12 που μετατρέπει αρχέγονα Τ-κύτταρα σε Th1. Επομένως ο ρόλος του DPP-4 στον ανοσολογικό σύστημα είναι σημαντικός
Σε ανθρώπινα λιποκύτταρα τα φλεγμονώδη ερεθίσματα (πχ TNF) και η ινσουλίνη αυξάνουν την έκλυση sDPP4 παρά το ότι δεν αλλάζουν την έκφραση του mRNA. Η υψηλότερη δραστικότητα DPP-4 έχει φανεί σε εκχυλίσματα νεφρών. Υψηλή δραστικότητα έχει φανεί σε σπλήνα, πνεύμονες, θύμο και ήπαρ και ήπια σε έντερο, αορτή και μυελό οστών
Brain natriouretic peptide (BNP)
Ξεκινάει ως προ-προ ΒΝΡ με 146 αμινοξέα μετατρέπεται σε ΒΝΡ με 108 αμινοξέα και στη συνέχεια σε ΒΝΡ με 32 αμινοξέα. Αυξάνει την νατριούρηση μέσω αύξησης του νατριουρητικού  πεπτιδικού υποδοχέα τύπου-Α. Διασπάται από το DPP-4 και έχει ανιχνευθεί σε πλάσμα ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. Η σιταγλιπτίνη ενισχύει την ανάκτηση της καρδιακής λειτουργίας μετά από έγχυση ΒΝΡ σε πειραματόζωα
Ερυθροποιητίνη
166 αμινοξέα με προλίνη στη θέση 2 και διασπάται από το DPP-4 in vitro και  in vivo. H αιμοποίηση μετά ακτινοβολία ή χημειοθεραπεία αυξάνεται όταν μειωθεί γονιδιακά η φαρμακολογικά η δράση του DPP-4, σε πειραματόζωα. Σε ανθρώπους τα αποτελέσματα είναι λιγότερο σαφή
Gastrin-releasing peptide (GRP)
Με 27 αμινοξέα, εκφράζεται κυρίως στο νευρο/ενδοκρινικό σύστημα, στους παρασυμπαθητικούς νευρώνες παγκρέατος, εντέρου και εγκεφάλου. Σε πειραματόζωα, χορήγηση με καθετήρα αναστολέα DPP-4 πριν την έγχυση GRP οδηγεί σε αύξηση κατά 25% της απόκρισης της ινσουλίνης σε iv γλυκόζη. Το GRP επίσηςαυξάνει την έκκριση GLP-1. Η βιολογική του σημασία δεν είναι γνωστή
Γλυκαγόνη
Ορμόνη με 29 αμινοξέα, εκκρίνεται από το πάγκρεας, διαγείρει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Ο διαβήτης χαρακτηρίζεται από έλλειψη καταστολής γλυκαγόνης μεταγευματικά, που συμβάλλει στη διαταραχή του μεταβολισμού γλυκόζης και λιπιδίων. Επώαση DPP-4 με γλυκαγόνη οδήγησε σε αύξηση σχηματισμού της, η αποδόμηση της όμως δεν επηρεάζεται από την αναστολή των DPP-4. Οι
DPP-4 αναστολείς μειώνουν τα επίπεδα γλυκαγόνης σε πειραματόζωα και ανθρώπους

Φαρμακολογία, φυσιολογία και μηχανισμός δράσης των αναστολέων διπεπτίδυλο-πεπτιδάσης -4 (DPP-4)

Η διπεπτίδυλο-πεπτιδάση-4 (DPP-4) είναι ένα ευρέως εκφραζόμενο ένζυμο που δρα μέσω ενός διαμεμβρανικού μορίου και μίας διαλυτής πρωτείνης που κυκλοφορεί. Και οι δύο μορφές έχουν καταλυτική δραστηριότητα, διασπώντας πρωτείνες που περιέχουν στη θέση 2 αλανίνη ή προλίνη
Με τη δράση του DPP-4 αδρανοποιούνται πεπτίδια ή δημιουργούνται νέα βιοδραστικά μόρια
Εισαγωγή
Η DPP-4 είναι πολυλειτουργική πρωτείνη με δραστηριότητα πρωτεάσης, αλληλεπίδραση με την απαμινάση της αδενοσίνης και με εξωκυττάριο υλικό, με δράση σε υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια και ρύθμιση ενδοκυττάριων σημάτων σε σχέση με την μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Η πολυπλοκότητα της δράσης της ενισχύεται και από την αφθονία του υποστρώματος που δρα σαν βιοχημικός αγγελιοφόρος σε πολλούς ιστούς μεταξύ των οποίων το ανοσοποιητικό και νευροενδοκρινικό σύστημα. Έχουν αναπτυχθεί εξαιρετικά εκλεκτικοί αναστολείς του DPP-4για τη θεραπεία του ΣΔ 2
Μοριακή βιολογία
Ανακαλύφθηκε το 1966 ως νέα αμινοπεπτιδάση. Το γονίδιο της ταυτοποιήθηκε το 1992 και βρίσκεται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 2 με 26 εξόνια που κωδικοποιούν μια πρωτείνη με 766 αμινοξέα. Η DPP-4 εκφράζεται ευρέως σε ενδοθηλιακά κύτταρα σε πολλά αγγεία και έτσι προσεγγίζει πεπτιδικά υποστρώματα σε έντερο, ήπαρ, πνεύμονες και νεφρούς. Έχουν ταυτοποιηθεί ομόλογα ένζυμα  DASH (dipeptidyl peptidase 4 activity and/or structure homologs) τα οποία αντιγράφουν την ενζυματική δραστηριότητα του DPP-4 και εξηγούν την DPP4-like δραστηριότητα που εξακολουθεί να υπάρχει μετά φαρμακευτική αναστολή του DPP-4
Μοριακή λειτουργία
Η DPP-4 μεταδίδει σήματα διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης και αλληλεπιδρά και με άλλες κυτταρικές πρωτείνες. Το μεγαλύτερο μέρος της πρωτείνης είναι εξωκυττάριο και περιλαμβάνει την C-terminal περιοχή, πλούσια σε κυστείνη και μια μεγάλη γλυκοζυλιωμένη περιοχή που συνδέεται με την μεμβράνη με μίσχο. Μόνο 6 Ν-terminal αμινοξέα εκτείνονται μέσα στο κυτταρόπλασμα. Μελέτες με μεταλλάξεις έδειξαν ότι το C-terminal είναι βασικό για την καταλυτική της δράση
Η καταλυτικά ενεργή DPP-4 απελευθερώνεται από την μεμβράνη και παράγει μία διαλυτή μορφή που κυκλοφορεί, την sDPP4 η οποία στερείται ενδοκυττάριας και διαμεμβρανικής περιοχής είναι εξαιρετικά δραστική και έχει εντοπιστεί σε ορρό, σάλιο, ΕΝΥ, σπέρμα και χολικά υγρά. Η  sDPP4 επηρεάζει ενδοκυττάριες οδούς σηματοδότησης, αυξάνει τον πολλ/σιασμό των λεμφοκυττάρων και μειώνει την insulin-mediated ενεργοποίηση της ακτίνης σε σκελετικούς , λείους μυς και λιποκύτταρα

Οξεία επινεφριδιακή κρίση

Συμβαίνει σε συνθήκες stress σε ασθενείς με χρόνια ανεπάρκεια επινεφριδίων
Μπορεί να είναι και η πρώτη εκδήλωση ανεπάρκειας μετά οξεία καταστροφή επινεφριδίων ή υπόφυσης
Κύρια κλινικά συμπτώματα είναι υπόταση και ταχυκαρδία. Η υπόταση μπορεί να οδηγήσει σε scock που δεν ανταποκρίνεται σε ενδοφλέβια χορήγηση υγρών. Οι ασθενείς έχουν συνήθως ναυτία, έμετο, κοιλιακό πόνο, πυρετό. Ο πυρετός μπορεί να οφείλεται σε ανεπάρκεια κορτιζόλης ή σε υποκείμενη λοίμωξη
Η θεραπεία είναι επιθετική: iv 5% γλυκόζη σε 0.9 Nacl για αποφυγή υπογλυκαιμίας και αποκατάσταση όγκου. Σε ενήλικες , γλυκοκορτικοειδή δίνονται είτε ως υδροκορτιζόνη, 200 mg iv (αν ο ασθενής έχει γνωστή επινεφριδιακή ανεπάρκεια), είτε δεξαμεθαζόνη , 6 mg iv αν δεν έχει γίνει διάγνωση. Στη συνέχεια χορηγείται υδροκορτιζόνη , 100 mg/6ωρο iv. H δόση μειώνεται 50% ανά 1-2 ημέρες, όσο προχωρεί η ανάνηψη, μέχρι να φτάσουμε σε φυσιολογική δόση
Όταν η υδροκορτιζόνη φτάσει συνολικά < 75mg/ημέρα, προστίθεται αλατοκορτικοειδές 0.05-0.1 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα