Ο ιππότης με τη σκουριασμένη πανοπλία

Μια φορά κι έναν παλιό καιρό, σε μια πολύ μακρινή χώρα, ζούσε ένας ιππότης που περνιόταν για καλός, ευγενικός και στοργικός. Έκανε όλα αυτά που κάνουν οι καλοί, ευγενικοί και στοργικοί ιππότες. Πολεμούσε εχθρούς που ήταν κακοί, τρισάθλιοι και μοχθηροί. Σκότωνε δράκοντες και έσωζε χαρίεσσες δεσποσύνες. Όταν οι δουλειές δεν πήγαιναν τόσο καλά, ο ιππότης είχε το ενοχλητικό συνήθειο να σώζει δεσποσύνες ακόμα κι αν αυτές δεν ήθελαν να σωθούν κι ενώ πολλές κυράδες του χρωστούσαν ευγνωμοσύνη, άλλες τόσες ήταν έξαλλες μαζί του. Αυτό ο ιππότης μας το δεχόταν στωικά. Σ' αυτή τη ζωή στο κάτω κάτω δεν μπορείς να τους έχεις όλους ευχαριστημένους
Αυτός λοιπόν, ο ιππότης μας ήταν ξακουστός για την πανοπλία του. Το φως που απαύγαζε η πανοπλία ήταν τόσο δυνατό, ώστε οι χωριάτες έπαιρναν όρκο ότι είχαν δει τον ήλιο ν' ανατέλλει απ' το βορρά, η να βασιλεύει στην ανατολή, κάθε φορά που ο ιππότης μας κινούσε για τη μάχη
Και για τη μάχη κινούσε κάθε τρεις και λίγο ο ιππότης. Με το που έσκαγε η λέξη σταυροφορία, φορούσε την αστραφτερή του πανοπλία, καβαλίκευε το άλογο του κι έφευγε καλπάζοντας προς οποιαδήποτε κατεύθυνση. Εδώ που τα λέμε, ο ενθουσιασμός του ήταν τόσο μεγάλος, ώστε , καμμιά φορά, έφευγε καλπάζοντας προς διάφορες κατευθύνσεις ταυτόχρονα-και μη μου πείτε πως αυτό είναι κάτι εύκολο
Χρόνια και χρόνια αυτός ο ιππότης πάσχιζε να γίνει πρώτος σ' όλο το βασίλειο. Και πάντα υπήρχαν πόλεμοι να κερδηθούν, δράκοντες να σκοτωθούν, δεσποσύνες να σωθούν
Ο ιππότης είχε μια πιστή κι ανεκτική γυναίκα, την Τζούλιετ, που έγραφε όμορφα ποιήματα, δεν έλεγε κουταμάρες κι είχε αδυναμία στο κρασί. Είχε επίσης έναν μικρό χρυσομάλλη γιο, τον Κρίστοφερ, για τον οποίο έλπιζε πως , όταν μεγάλων, θα γινόταν ένας θαρραλέος ιππότης
Η Τζούλιετ κι ο Κρίστοφερ δεν τον έβλεπαν και πολύ τον ιππότη, επειδή, όταν δεν έδινε μάχες, δε σκότωνε δράκοντες και δεν έσωζε δεσποσύνες, ασχολούνταν με το να δοκιμάζει την πανοπλία του και να καμαρώνει τη γυαλάδα της. Με τον καιρό, ο ιππότης δέθηκε τόσο πολύ με την πανοπλία του, που άρχισε να τη φοράει και στο τραπέζι, κάποτε και στο κρεβάτι, και σε λίγο, δεν την έβγαζε πια καθόλου
Σιγά-σιγά οι δικοί του ξέχασαν πως ήταν χωρίς την πανοπλία......

Φαρμακολογία, φυσιολογία και μηχανισμός δράσης των αναστολέων διπεπτίδυλο-πεπτιδάσης -4 (DPP-4)-2

Ρύθμιση έκφρασης DPP-4
Οι κυτοκίνες έχουν σπουδαίο ρόλο, αυξάνοντας την δράση DPP-4 αλλά και την έκφραση ενδοκυττάρια και στην επιφάνεια του κυττάρου. Η ίδια αντίδραση εμφανίζεται μετά από ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων από αντιγόνα. Επίσης σημαντική είναι η αύξηση σαν απάντηση στην IL-12 που μετατρέπει αρχέγονα Τ-κύτταρα σε Th1. Επομένως ο ρόλος του DPP-4 στον ανοσολογικό σύστημα είναι σημαντικός
Σε ανθρώπινα λιποκύτταρα τα φλεγμονώδη ερεθίσματα (πχ TNF) και η ινσουλίνη αυξάνουν την έκλυση sDPP4 παρά το ότι δεν αλλάζουν την έκφραση του mRNA. Η υψηλότερη δραστικότητα DPP-4 έχει φανεί σε εκχυλίσματα νεφρών. Υψηλή δραστικότητα έχει φανεί σε σπλήνα, πνεύμονες, θύμο και ήπαρ και ήπια σε έντερο, αορτή και μυελό οστών
Brain natriouretic peptide (BNP)
Ξεκινάει ως προ-προ ΒΝΡ με 146 αμινοξέα μετατρέπεται σε ΒΝΡ με 108 αμινοξέα και στη συνέχεια σε ΒΝΡ με 32 αμινοξέα. Αυξάνει την νατριούρηση μέσω αύξησης του νατριουρητικού  πεπτιδικού υποδοχέα τύπου-Α. Διασπάται από το DPP-4 και έχει ανιχνευθεί σε πλάσμα ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. Η σιταγλιπτίνη ενισχύει την ανάκτηση της καρδιακής λειτουργίας μετά από έγχυση ΒΝΡ σε πειραματόζωα
Ερυθροποιητίνη
166 αμινοξέα με προλίνη στη θέση 2 και διασπάται από το DPP-4 in vitro και  in vivo. H αιμοποίηση μετά ακτινοβολία ή χημειοθεραπεία αυξάνεται όταν μειωθεί γονιδιακά η φαρμακολογικά η δράση του DPP-4, σε πειραματόζωα. Σε ανθρώπους τα αποτελέσματα είναι λιγότερο σαφή
Gastrin-releasing peptide (GRP)
Με 27 αμινοξέα, εκφράζεται κυρίως στο νευρο/ενδοκρινικό σύστημα, στους παρασυμπαθητικούς νευρώνες παγκρέατος, εντέρου και εγκεφάλου. Σε πειραματόζωα, χορήγηση με καθετήρα αναστολέα DPP-4 πριν την έγχυση GRP οδηγεί σε αύξηση κατά 25% της απόκρισης της ινσουλίνης σε iv γλυκόζη. Το GRP επίσηςαυξάνει την έκκριση GLP-1. Η βιολογική του σημασία δεν είναι γνωστή
Γλυκαγόνη
Ορμόνη με 29 αμινοξέα, εκκρίνεται από το πάγκρεας, διαγείρει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Ο διαβήτης χαρακτηρίζεται από έλλειψη καταστολής γλυκαγόνης μεταγευματικά, που συμβάλλει στη διαταραχή του μεταβολισμού γλυκόζης και λιπιδίων. Επώαση DPP-4 με γλυκαγόνη οδήγησε σε αύξηση σχηματισμού της, η αποδόμηση της όμως δεν επηρεάζεται από την αναστολή των DPP-4. Οι
DPP-4 αναστολείς μειώνουν τα επίπεδα γλυκαγόνης σε πειραματόζωα και ανθρώπους

Φαρμακολογία, φυσιολογία και μηχανισμός δράσης των αναστολέων διπεπτίδυλο-πεπτιδάσης -4 (DPP-4)

Η διπεπτίδυλο-πεπτιδάση-4 (DPP-4) είναι ένα ευρέως εκφραζόμενο ένζυμο που δρα μέσω ενός διαμεμβρανικού μορίου και μίας διαλυτής πρωτείνης που κυκλοφορεί. Και οι δύο μορφές έχουν καταλυτική δραστηριότητα, διασπώντας πρωτείνες που περιέχουν στη θέση 2 αλανίνη ή προλίνη
Με τη δράση του DPP-4 αδρανοποιούνται πεπτίδια ή δημιουργούνται νέα βιοδραστικά μόρια
Εισαγωγή
Η DPP-4 είναι πολυλειτουργική πρωτείνη με δραστηριότητα πρωτεάσης, αλληλεπίδραση με την απαμινάση της αδενοσίνης και με εξωκυττάριο υλικό, με δράση σε υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια και ρύθμιση ενδοκυττάριων σημάτων σε σχέση με την μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Η πολυπλοκότητα της δράσης της ενισχύεται και από την αφθονία του υποστρώματος που δρα σαν βιοχημικός αγγελιοφόρος σε πολλούς ιστούς μεταξύ των οποίων το ανοσοποιητικό και νευροενδοκρινικό σύστημα. Έχουν αναπτυχθεί εξαιρετικά εκλεκτικοί αναστολείς του DPP-4για τη θεραπεία του ΣΔ 2
Μοριακή βιολογία
Ανακαλύφθηκε το 1966 ως νέα αμινοπεπτιδάση. Το γονίδιο της ταυτοποιήθηκε το 1992 και βρίσκεται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 2 με 26 εξόνια που κωδικοποιούν μια πρωτείνη με 766 αμινοξέα. Η DPP-4 εκφράζεται ευρέως σε ενδοθηλιακά κύτταρα σε πολλά αγγεία και έτσι προσεγγίζει πεπτιδικά υποστρώματα σε έντερο, ήπαρ, πνεύμονες και νεφρούς. Έχουν ταυτοποιηθεί ομόλογα ένζυμα  DASH (dipeptidyl peptidase 4 activity and/or structure homologs) τα οποία αντιγράφουν την ενζυματική δραστηριότητα του DPP-4 και εξηγούν την DPP4-like δραστηριότητα που εξακολουθεί να υπάρχει μετά φαρμακευτική αναστολή του DPP-4
Μοριακή λειτουργία
Η DPP-4 μεταδίδει σήματα διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης και αλληλεπιδρά και με άλλες κυτταρικές πρωτείνες. Το μεγαλύτερο μέρος της πρωτείνης είναι εξωκυττάριο και περιλαμβάνει την C-terminal περιοχή, πλούσια σε κυστείνη και μια μεγάλη γλυκοζυλιωμένη περιοχή που συνδέεται με την μεμβράνη με μίσχο. Μόνο 6 Ν-terminal αμινοξέα εκτείνονται μέσα στο κυτταρόπλασμα. Μελέτες με μεταλλάξεις έδειξαν ότι το C-terminal είναι βασικό για την καταλυτική της δράση
Η καταλυτικά ενεργή DPP-4 απελευθερώνεται από την μεμβράνη και παράγει μία διαλυτή μορφή που κυκλοφορεί, την sDPP4 η οποία στερείται ενδοκυττάριας και διαμεμβρανικής περιοχής είναι εξαιρετικά δραστική και έχει εντοπιστεί σε ορρό, σάλιο, ΕΝΥ, σπέρμα και χολικά υγρά. Η  sDPP4 επηρεάζει ενδοκυττάριες οδούς σηματοδότησης, αυξάνει τον πολλ/σιασμό των λεμφοκυττάρων και μειώνει την insulin-mediated ενεργοποίηση της ακτίνης σε σκελετικούς , λείους μυς και λιποκύτταρα

Οξεία επινεφριδιακή κρίση

Συμβαίνει σε συνθήκες stress σε ασθενείς με χρόνια ανεπάρκεια επινεφριδίων
Μπορεί να είναι και η πρώτη εκδήλωση ανεπάρκειας μετά οξεία καταστροφή επινεφριδίων ή υπόφυσης
Κύρια κλινικά συμπτώματα είναι υπόταση και ταχυκαρδία. Η υπόταση μπορεί να οδηγήσει σε scock που δεν ανταποκρίνεται σε ενδοφλέβια χορήγηση υγρών. Οι ασθενείς έχουν συνήθως ναυτία, έμετο, κοιλιακό πόνο, πυρετό. Ο πυρετός μπορεί να οφείλεται σε ανεπάρκεια κορτιζόλης ή σε υποκείμενη λοίμωξη
Η θεραπεία είναι επιθετική: iv 5% γλυκόζη σε 0.9 Nacl για αποφυγή υπογλυκαιμίας και αποκατάσταση όγκου. Σε ενήλικες , γλυκοκορτικοειδή δίνονται είτε ως υδροκορτιζόνη, 200 mg iv (αν ο ασθενής έχει γνωστή επινεφριδιακή ανεπάρκεια), είτε δεξαμεθαζόνη , 6 mg iv αν δεν έχει γίνει διάγνωση. Στη συνέχεια χορηγείται υδροκορτιζόνη , 100 mg/6ωρο iv. H δόση μειώνεται 50% ανά 1-2 ημέρες, όσο προχωρεί η ανάνηψη, μέχρι να φτάσουμε σε φυσιολογική δόση
Όταν η υδροκορτιζόνη φτάσει συνολικά < 75mg/ημέρα, προστίθεται αλατοκορτικοειδές 0.05-0.1 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα

H ιστορία ενός σαλιγκαριού

που ανακάλυψε τη σημασία της βραδύτητας

Το σαλιγκάρι στεναχωρήθηκε με την αφήγηση της χελώνας και στεναχωρήθηκε ακόμα πιο πολύ όταν η χελώνα, πάντα ψάχνοντας αργά ανάμεσα στις λέξεις που γνώριζε, του είπε πως διέσχιζε εκείνο το λιβάδι ανάμεσα σε πλάσματα πότε φιλικά πότε εχθρικά, μακριά από το μέρος όπου ζούσε κάποτε, και τώρα είχε πάρει τον δρόμο για έναν τόπο επικίνδυνο, που είχε για όνομα την πιο σκληρή απ' όλες τις λέξεις: εξορία
<<Νά'ρθω μαζί σου;>> ψυθίρισε το σαλιγκάρι
<<Πες μου... πρώτα... τι ψάχνεις...>> του αποκρίθηκε η χελώνα, και το σαλιγκάρι εξομολογήθηκε, ότι διψούσε να μάθει τους λόγους της βραδύτητας του, αλλά κι ότι θα ήθελε πολύ να έχει ένα όνομα, αφού το νερό που πέφτει από τον ουρανό λέγεται βροχή, ο καρπός της βατομουριάς λέγεται βατόμουρο, ο χυμός που βγαίνει απ' τις κυψέλες λέγεται μέλι. Επίσης εξιστόρησε στη χελώνα πόσο η λαχτάρα και η ερώτηση του ενοχλούσε τα άλλα σαλιγκάρια μέχρι σημείου να τον απειλήσουν με έξωση απ' το λιβάδι, και πως είχε πάρει ο ίδιος την απόφαση να σηκωθεί και να φύγει και να μην επιστρέψει παρά μόνο όταν θα είχε μιά απάντηση κι ένα όνομα
Η χελώνα αναζήτησε με ακόμα μεγαλύτερη από την συνηθισμένη ηρεμία τα λόγια της απάντησης της, και του είπε πως στη διάρκεια της διαμονής της ανάμεσα στους ανθρώπους είχε μάθει πολλά πράγματα. Του αφηγήθηκε λοιπόν, πως όταν ένας άνθρωπος έχει τολμηρές ερωτήσεις, ας πούμε: <<Είναι ανάγκη να πηγαίνουμε τόσο γρήγορα;>>, ή <<Στ' αλήθεια έχουμε όλα αυτά ανάγκη για να είμαστε ευτυχισμένοι;>>, τον λένε αντάρτη
<<Αντάρτη , ε;; Μ' αρέσει αυτό το όνομα!>> ψυθίρισε το σαλιγκάρι <<Εσένα σου έδωσαν οι άνθρωποι όνομα;>>
<<Ναι...αφού....δεν ξέχασα....ποτέ.... τον δρόμο...για να πάω....και να γυρίσω...με είπαν Μνήμη...αλλά ....με ξέχασαν.>>
<<Τι λες τότε Μνήμη; Συνεχίζουμε παρέα;>> ρώτησε το σαλιγκάρι
<<Σύμφωνοι...Αντάρτη...>> απάντησε η χελώνα και, στρέφοντας το σώμα της αργά, πολύ αργά, του είπε πως θα επέστρεφαν για να του δείξει κάτι σημαντικό. Κάτι που θα του έδινε να καταλάβει πως τον ίδιο δρόμο είχαν πάρει κι από πριν γνωριστούν.

Μονόλογος ευαισθήτου

Το στομάχι μου είναι κι εκείνο ευαίσθητο και δύο πράγματα δεν ημπορεί να χωνέψει, τον αστακόν και τας συγκινήσεις. Τας συγκινήσεις εύκολον είναι να τας αποφύγω, να μην τρώγω όμως αστακόν θα ήτο μεγάλη θυσία, ώστε μου συμβαίνει πολλές φορές να ξεχνώ πως είμαι βαρυστόμαχος
Τρανή απόδειξις της υπερβολικής μου ευαισθησίας είναι και ο τρόπος που υπανδρεύθην
Όταν επλησίασαν να με πλακώσουν τα γεράματα, να με κουράζουν αι διασκεδάσεις και να μ' ενοχλούν οι ρευματισμοί, αισθάνθηκα την ανάγκην να έχω ένα σπιτικόν και μίαν γυναίκα δική μου να με περιποιείται. Καθ, ώς πας άλλος αγαπώ κι εγώ τις εύμορφες, και πλούσιος καθώς είμαι εύκολον ήτο να εύρω ένα όμορφο κορίτζι, αν δεν εζητούσα προίκα. Άλλος εις την θέσιν μου θα το έκαμνεν, αλλά εγώ εσυλλογίσθηκα πόσο θα εβασάνιζε την ευαισθησίαν μου, αν υπανδρευόμην εύμορφην πτωχοκόρην, η ιδέα ότι μ' επήρεν όχι δια τα ευγενή μου αισθήματα, αλλά δια τα επτά μου σπίτια.
Παρά αυτήν την ανυπόφορην υποψίαν επροτίμησα να θυσιασθώ και να πάρω πλουσίαν ασχημομούραν. Η ευγένεια της ψυχής μου είναι τόση, ώστε η μεγάλη της μύτη και τα ψεύτικα δόντια δε μ' εμπόδισαν , όχι μόνο να φέρωμαι καλά μαζί της, αλλά και να την αγαπώ, περισσότερον ίσως παρ' ότι πρέπει

Πρωτείνες και αμινοξέα - Γήρανση και νόσος (2)

Στους ανθρώπους
Την τελευταία 10ετία αρκετές μελέτες έχουν γίνει για την επίδραση των πρωτεϊνών στην υγεία και σε ασθένειες όπως η καρδιαγγειακή νόσος, ο καρκίνος και ο διαβήτης
Μελετήθηκαν >6000 άτομα >50 ετών σε δύο ομάδες: 50-65 και >65 ετών. Η νεώτερη ομάδα κατανάλωσε >20% των θερμίδων από πρωτείνη και φάνηκε τετραπλάσια αύξηση καρκίνου και 75% αύξηση θνητότητας σε σχέση με τα άτομα που στη δίαιτα τους είχαν <10% πρωτείνες. Όταν η πηγή των πρωτεϊνών ήταν κυρίως φυτική δεν φάνηκε αυξημένη θνητότητα
Η μεγαλύτερη σε ηλικία ομάδα >65 ετών όταν κατανάλωσαν χαμηλή πρωτείνη έδειξαν αυξημένη θνητότητα. Φαίνεται ότι η πρόσληψη και χρήση αμινοξέων επηρεάζεται αρνητικά από τη γήρανση
Σε υψηλή κατανάλωση πρωτείνης έχει φανεί αύξηση IGF-I, μείωση IGF-I inhibitor protein και IGF
binding protein και αυξημένη πιθανότητα μελανώματος και καρκίνου μαστού
Η πρόσληψη πρωτείνης είναι βασική για πολλές φυσιολογικές οδούς:θετικό ισοζύγιο αζώτου, υποστήριξη μυικού συστήματος κυρίως σε άτομα >65 ετών. Πολλοί ερευνητές έχουν προσπαθήσει να υπολογίσουν τις ανάγκες σε πρωτείνη σε ηλικιωμένα άτομα. Ως υψηλής ποιότητας η πρωτείνη ορίζεται από τη σύνθεση των αμινοξέων της, την απορρόφηση και την πέψη της και τους ρυθμιστικούς ρόλους της σε κυτταρικές διαδικασίες. Αν και η σύνθεση πρωτεϊνών στους μυς διαγείρεται από αυξημένη πρόσληψη πρωτείνης φαίνεται ότι πρόσληψη >30 gr δεν κινητοποιεί περαιτέρω τη διαδικασία.
Η πρόσφατη οδηγία για υγιείς ενήλικες είναι πρόσληψη ποιοτικής πρωτείνης 0.8 g/kg/day και αύξηση της πρόσληψης φυτικής πρωτείνης σε άτομα >65 ετών σε 1.0–1.2 g/kg/day για αντιμετώπιση της σαρκοπενίας. Προτείνεται επίσης για τους ηλικιωμένους 25-30 gr πρωτείνης/ανά γεύμα με 2.5–2.8 gr λευκίνης. Η φυτική πρωτείνη είναι η πιο αποτελεσματική για επαρκή σίτιση και δεν ενεργοποιεί οδούς που αυξάνουν την πιθανότητα καρκίνου και την θνητότητα
Σε χωριά της δυτικής Σικελίας το ποσοστό των αιωνόβιων /ανά κατοίκους είναι 6 φορές υψηλότερο από τον εθνικό μέσο όρο. Αξιολόγηση του τρόπου ζωής και της δίαιτας έδειξε μεσογειακή διατροφή με τρία μικρά γεύματα με μικρές ποσότητες υδατανθράκων, κρέατος και μεγάλες ποσότητες από φρούτα, λαχανικά, όσπρια, ελιές και ελαιόλαδο και σταθερή μέτρια σωματική δραστηριότητα
Μελέτη σε πληθυσμούς της Okinawa (από τους μακροβιότερους πληθυσμούς του πλανήτη) έδειξε δίαιτα πλούσια σε λαχανικά, δημητριακά και φρούτα και μόνο το 9% των θερμίδων από πρωτείνες φυτικής προέλευσης
Οι εν δυνάμει αρνητικές επιδράσεις της χαμηλής πρόσληψης πρωτεϊνών σε ηλικιωμένους υπογραμμίζει την ανάγκη να δοθούν σαφείς διατροφικές οδηγίες για αυτήν την ηλικιακή ομάδα
Επομένως: υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν σαφή σχέση ανάμεσα στην πρόσληψη πρωτεϊνών και του γήρατος και νόσων. Υψηλή κατανάλωση πρωτεϊνών από κόκκινο κρέας και ζωικά προϊόντα συνδέονται με πολλά νοσήματα. Βεβαίως υπάρχουν αρνητικές επιπτώσεις και από την κατανάλωση υδατανθράκων και λιπών. Θα πρέπει να γίνουν μελέτες και να δοθούν διατροφικές οδηγίες που θα ελαχιστοποιούν την επιβάρυνση της υγείας και θα μεγιστοποιούν την προστασία της