Ινσουλίνωμα-3

Everolimus
Εγκρίθηκε το 2011 για τη θεραπεία των καλά ή μέτρια διαφοροποιημένων μη λειτουργικών νευροενδοκρινών όγκων του παγκρέατος ή μεταστατικών όγκων του παγκρέατος. Ανήκει στην ομάδα των αναστολέων mTOR. Eίναι φάρμακα που αποκλείουν την ενδοκυτταρική mTOR-πρωτεϊνική κινάση, απαραίτητη για την κυτταρική επιβίωση, ανάπτυξη και αγγειογέννεση. Τα φάρμακα χρησιμοποιούνται σαν ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες σε ασθενείς μετά μεταμόσχευση, στην επεμβατική καρδιολογία (στεφανιαία stents) και στην ογκολογία ως αντικαρκινικοί παράγοντες
Σε κλινικές μελέτες το everolimus φαίνεται αποτελεσματικό σε νευροενδοκρινείς όγκους του παγκρέατος. Μετά 3 μήνες αγωγής, στο 77% των ασθενών σταθεροποιήθηκε η νόσος και στο 64% των ασθενών συρρικνώθηκε ο όγκος μέχρι και 65%. Στο 13% των ασθενών εμφανίστηκε υπεργλυκαιμία, και αυτό ήταν η αρχή για να χρησιμοποιηθεί το φάρμακο σε ινσουλινώματα
Η αποτελεσματικότητα του στην πρόληψη υπογλυκαιμίας σε ασθενείς με ινσουλίνωμα επιβεβαιώθηκε σε πολλές μελέτες. Μπορεί να μειώνει την έκκριση ινσουλίνης, να αυξάνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και την ηπατική νεογλυκογέννεση
Σε ασθενείς με ινσουλίνωμα χορηγείται σε δόση 10 mg/ημέρα. Αποτέλεσμα επιτυγχάνεται σε 2 εβδομάδες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στοματίτιδα και έλκη στο στόμα, εξάνθημα, διάρροια, κόπωση, λοιμώξεις (κυρίως ανώτερου αναπνευστικού), ήπια ουδετεροπενία και αναιμία. Σε περίπτωση σοβαρών παρενεργειών συστήνεται μισή δόση
Άλλα φάρμακα
Τα γλυκοκορτικοειδή, και χρησιμοποιείται η πρεδνιζόνη. Με ανεπιθύμητες ενέργειες (υπέρταση, οστεοπόρωση, οίδημα, ευαισθησία στις λοιμώξεις)
Οι β-blockers καλά ανεκτά φάρμακα, μειώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Χρησιμοποιείται η προπρανολόλη , μέχρι 240 mg/ημέρα, χωρίς όμως επαρκές υπεργλυκαιμικό αποτέλεσμα
Η φαινυντοίνη, αντιεπιληπτικό, μειώνει την έκκριση ινσουλίνης, αναστέλοντας τις διαύλους νατρίου και την είσοδο ασβεστίου στο κύτταρο. Έχει δοκιμαστεί σε δόσεις 300-800 mg/ημέρα, αλλά λόγω μικρής αποτελεσματικότητας και νευρολογικών διαταραχών δεν έχει βρει εφαρμογή στην κλινική πράξη
Οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου, και κυρίως η βεραπαμίλη 80 mg/ημέρα, δοκιμάστηκε με αμφισβητήσιμα αποτελέσματα
Τα ανωτέρω φάρμακα χρησιμοποιούνται μόνο σε σπάνιες περιπτώσεις αναποτελεσματικότητας των φαρμάκων πρώτης γραμμής ή όταν υπάρχουν συνοδά νοσήματα που απαιτούν την χρήση τους
Χειρουργική αντιμετώπιση
Κυρίως στα κακοήθη ινσουλινώματα όπου τα φάρμακα μόνα τους δεν είναι επαρκή
Η κυτταρομειωτική επέμβαση σε προχωρημένα ινσουλινώματα συμβάλλει στον έλεγχο του γλυκαιμικού ελέγχου και επομένως συνιστάται παρηγορητικά (με ορισμένους περιορισμούς: σημείο, επέκταση στον περιβάλλοντα ιστό, η μεσεντέρια αρτηρία δεν μπορεί να αφαιρεθεί) και για μείωση της υπερέκκρισης χρειάζεται να αφαιρεθεί τουλάχιστον το 90% του όγκου. Σε σοβαρή υπογλυκαιμία απαιτείται και μικρότερη επέμβαση (60-70% των ηπατικών μεταστάσεων)
Aν ο όγκος δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί χειρουργικά υπάρχουν η αρτηριακή εμβολή (ΤΑΕ), ο αρτηριακός χημειοεμβολισμός (TACE) και η επιλεκτική εσωτερική ακτινοβολία (SIRT) με ποσοστά απόκρισης στα δύο πρώτα 35-80% και για το SIRT 70-100%, επιβίωση χωρίς εξέλιξη 10-30 μήνες
και συνολική επιβίωση 20-36 μήνες
Η θεραπεία με ραδιονουκλεοτίδια εφαρμόζεται σε ανάλογα σωματοστατίνης (σε συνδυασμό με ύτριο (90Y) και λουτήτιο (177Lu) που εσωτερικοποιούνται σε νευροενδοκρινή κύτταρα. Είναι μέθοδος εξαιρετική, κυρίως σε ανθεκτικές υπογλυκαιμίες. Χρειάζεται περισσότερη έρευνα. Έχει σοβαρές παρενέργειες
Η χημειοθεραπεία: στρεπτοζοτοκίνη, 5-φθοριουρακίλη και ή δοξορουμπικίνη με ανταπόκριση σε 6-70% των ασθενών. Είναι περιορισμένες οι έρευνες καθώς και η αξιολόγηση των επιπτώσεων των φαρμάκων

Ινσουλίνωμα-2

Διαζοξίδη
Παράγωγο βενζοδιαζεπινών, θεραπεία πρώτης γραμμής, στον έλεγχο της γλυκόζης. Χρησιμοποιείται προεγχειρητικά. Αναστέλλει την έκκριση της ινσουλίνης, ανοίγοντας τόυς ΑΤP-εξαρτώμενους διαύλους καλίου στα παγκρεατικά β-κύτταρα. Επιπλέον στο ήπαρ, αυξάνει την παραγωγή γλυκόζης και μειώνει την πρόσληψη
Η θεραπευτική ημερήσια δόση είναι 3-8 mg/kg σε δύο η τρεις δόσεις. Η τυπική αγωγή είναι 100-200 mg/ημέρα με μέγιστη δόση 600-800 mg ανάλογα με τα επίπεδα γλυκόζης. Ένα σχετικό θεραπευτικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται σε μερικές ημέρες. Αν δεν υπάρχει αποτέλεσμα σε 2-3 εβδομάδες το φάρμακο διακόπτεται. Φαίνεται ότι μειώνει την συχνότητα και την σοβαρότητα των υπογλυκαιμιών σε ποσοστό 50-60%. Το 50% των ασθενών εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι οίδημα (χρειάζεται θειαζιδικά διουρητικά), υπερτρίχωση, αύξηση βάρους, ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, κεφαλαλγία και κνησμό, αλλά δεν αποτελούν ένδειξη διακοπής της αγωγής.
Αντενδύκνειται στη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός αν οι υπογλυκαιμίες είναι απειλητικές για τη ζωή. Δεν περνάει στο νεογνό με τον θηλασμό
Ανάλογα σωματοστατίνης
Οκτρεοτίδη-Λανρεοτίδη. Θεραπεία 2ης γραμμής. Όταν το ινσουλίνωμα είναι μη χειρουργήσιμο, ή όταν αποτύχει η διαζοξίδη. Είναι θεραπεία 1ης γραμμής σε κακοήθη ινσουλινώματα. Η σωματοστατίνη είναι πεπτιδική ορμόνη που αναστέλλει την έκκριση ορμονών (ινσουλίνη, γλυκαγόνη, σεκρετίνη, VIP) στον πεπτικό σωλήνα. Τα ανάλογα σωματοστατίνης είναι ισχυρότερα και με μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής. Ενεργοποιούν τους υποδοχείς σωματοστατίνης (SST) και κυρίως τους SST2, επομένως είναι αποτελεσματικά σε ινσουλινώματα που εκφράζουν τους συγκεκριμένους υποδοχείς. Όι ασθενείς επιλέγονται μετά από Octreoscan (απεικονίζει ινσουλινώματα που εκφράζουν SST2 η SST5 υποδοχείς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από την θεραπεία είναι ναυτία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, μετεωρισμός, στεατόρροια. Συνήθως υποχωρούν σε 10-14 ημέρες θεραπείας. Μακροχρόνια θεραπεία σημαίνει αυξημένη πιθανότητα χολολίθων (20-50% των ασθενών)
H έναρξη γίνεται με βραχείας δράσης ανάλογο 100-600 μg υποδορίως / ημέρα για 15 ημέρες, και συνεχίζεται για άλλες 2 εβδομάδες, ταυτόχρονα με την πρώτη δόση αναλόγου μακράς δράσης (αρχική δόση 100-200 μg και αύξηση μέχρι να επιτύχουμε την επιθυμητή απόκριση). Η θεραπεία συνεχίζεται με την λανρεοτίδη/15 ημέρες/30 mg im, ή οκτρεοτίδη/μήνα/20-30 mg im. Ελέγχουν τις υπογλυκαιμίες στο 35-50% των ασθενών. Μετά από μερικές εβδομάδες ή μήνες η έκκριση της ινσουλίνης αυξάνει και η υπογλυκαιμία επιδεινώνεται. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα διατηρείται με αύξηση της δόσης αλλά τελικά και τα δύο ανάλογα χάνουν την αποτελεσματικότητα τους σε όλους τους ασθενείς. Τα κύτταρα του όγκου χάνουν την ευαισθησία τους στα φάρμακα
Η πασιρεοτίδη έχει αποδειχθεί πιο αποτελεσματική (30-40% καλύτερη σε σχέση με την οκτρεοτίδη), με υψηλή συγγένεια με τους SSTR1, SSTR2, SSTR3 υποδοχείς, αλλά κυρίως τους SSTR5 που κυρίως εκφράζουν τα κακοήθη ινσουλινώμτα

Ινσουλίνωμα

Το ινσουλίνωμα είναι ο συνηθέστερος νευροενδοκρινής όγκος του παγκρέατος. Προέρχεται από τα β-κύτταρα. Είναι σπάνιος όγκος (1-3/1.000.000), σε ηλικία συνήθως 40-50 έτη. Μικρός όγκος < 2εκ, με ίση κατανομή σε όλα τα μέρη του παγκρέατος. Σε ποσοστό 3% είναι έκτοπα, συνήθως στο 12δάκτυλο. Πολλαπλές εντοπίσεις είναι σπάνιες και κυρίως συνδέονται με πολλαπλη ενδοκρινή νεοπλασία - ΜΕΝ 1 (5-10%). Το 90% των όγκων είναι καλοήθη. Ένα 10% εμφανίζει τοπική διήθηση, διήθηση λεμφαδένων ή μετάσταση στο ήπαρ. Η 5ετής επιβίωση είναι για τα καλοήθη 97% και για τα κακοήθη 30%
Οι κλινικές εκδηλώσεις οφείλονται στην υπογλυκαιμία που προκύπτει από υπερινσουλιναιμία, όταν το σάκχαρο είναι <55 mg/dl σε μη διαβητικούς ασθενείς και όχι >70mg/dl σε διαβητικούς. Οι ασθενείς παρουσιάζονται με συμπτώματα νευρογλυκοπενίας (σύγχυση, αποπροσανατολισμό, πονοκέφαλο, διαταραχή συμπεριφοράς, οπτική διαταραχή, σπασμούς, κώμα) και συμπτώματα από το αυτόνομο νευρικό σύστημα (εφίδρωση, τρόμος, αίσθημα παλμών, αδυναμία, πείνα). Εκλυτικοί παράγοντες για την εκδήλωση υπογλυκαιμίας είναι η άσκηση και η νηστεία. Βασική για τη διάγνωση η τριάδα του Whipple: συμπτώματα γλυκοπενίας, χαμηλή συγκέντρωση γλυκόζης πλάσματος, άμεση ανακούφιση με τη χορήγηση γλυκόζης. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με δοκιμασία νηστείας 72h όπου μετράμε γλυκόζη πλάσματος, ινσουλίνη, προ-ινσουλίνη και C-πεπτίδιο. Μετά την βιοχημική επιβεβαίωση χρειάζεται απεικόνιση
Η θεραπεία εκλογής είναι η χειρουργική αφαίρεση, με αποτελεσματικότητα >95%. Στην προεγχειρητική περίοδο, σε ασθενείς που αντενδύκνειται η επέμβαση ή σε ανεγχείρητα ινσουλινώματα είναι βασικός ο έλεγχος των υπογλυκαιμιών. Είναι μεγαλύτερο το πρόβλημα σε ασθενείς με κακοήθη ινσουλινώματα, καθώς η αύξηση του όγκου σημαίνει μεγαλύτερη δυσκολία στην αντιμετώπιση της υπογλυκαιμίας