Προωρότητα

 Ο πρόωρος τοκετός, που ορίζεται ως ο τοκετός βρεφών πριν από τις 37 εβδομάδες κύησης (τελειόμηνο = 40 εβδομάδες), αποτελεί την κύρια αιτία νεογνικής νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως . Υπολογίζεται ότι το 10% των βρεφών παγκοσμίως γεννιούνται πρόωρα . Τα παγκόσμια ποσοστά πρόωρων τοκετών την τελευταία δεκαετία έχουν παραμείνει σταθερά παρά τις εξελίξεις στην υγειονομική περίθαλψη κατά την εγκυμοσύνη . Αυτό είναι ανησυχητικό, καθώς τα πρόωρα βρέφη χάνουν κρίσιμα σήματα που εμφανίζονται κατά το τελευταίο στάδιο της κύησης, με αποτέλεσμα ανώριμα όργανα που δεν είναι προετοιμασμένα για εξωμήτρια ζωή και αυξημένο κίνδυνο μεταγενέστερων συμπεριφορικών, ψυχικών και σωματικών διαταραχών . Το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (ΣΑΔ) είναι η πιο συχνή επιπλοκή στα πρόωρα βρέφη, επηρεάζοντας το 45% των πρόωρων βρεφών , των οποίων η ατελής ανάπτυξη των πνευμόνων έχει ως αποτέλεσμα κακή ικανότητα ανταλλαγής αερίων. Ένα από τα κύρια ενδογενή σήματα για την ωρίμανση των οργάνων είναι η φυσιολογική αύξηση των συγκεντρώσεων γλυκοκορτικοειδών στο εμβρυϊκό πλάσμα, στεροειδών ορμονών που μπορούν να συνδεθούν με τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (GR), ο οποίος εκφράζεται σχεδόν πανταχού παρόντα στους εμβρυϊκούς ιστούς . Τα προγεννητικά κορτικοστεροειδή (ΣΚ), συνθετικά γλυκοκορτικοειδή που διαπερνούν εύκολα τον πλακούντα όταν χορηγούνται στη μητέρα, μπορούν να μιμηθούν αυτές τις επιδράσεις ωρίμανσης. Οι διεθνείς κλινικές οδηγίες συνιστούν τη χορήγηση από τη μητέρα μιας μόνο αγωγής με ACS (24 mg βηταμεθαζόνης ή δεξαμεθαζόνης), χορηγούμενης σε πολλαπλές δόσεις σε διάστημα 24 ή 48 ωρών, όταν αναμένεται πρόωρος τοκετός εντός μιας εβδομάδας . Η μητρική θεραπεία με ACS προκαλεί ωρίμανση στα εμβρυϊκά όργανα, συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων, και μειώνει τον κίνδυνο νεογνικού θανάτου κατά 22% και RDS κατά 29% σε βρέφη που γεννιούνται στις 24+0 έως 37+0 εβδομάδες κύησης . Ωστόσο, κλινικά και προκλινικά, η ανταπόκριση στα ACS είναι μεταβλητή. Ακόμη και σε βρέφη που εκτίθενται στην πλήρη αγωγή με ACS, ορισμένα βιώνουν ελάχιστο έως καθόλου όφελος και εξακολουθούν να υποφέρουν από σοβαρό RDS . Παρά τις περισσότερες από 5 δεκαετίες κλινικής χρήσης, υπάρχει περιορισμένη κατανόηση της φαρμακοκινητικής και της φαρμακοδυναμικής των συνήθως χρησιμοποιούμενων σκευασμάτων ACS, και του βαθμού στον οποίο άλλοι παράγοντες, όπως η ηλικία κύησης, το φύλο του εμβρύου, η ανάπτυξη του εμβρύου και οι επιπλοκές της εγκυμοσύνης, επηρεάζουν την ανταπόκριση στα ACS . Εν μέρει, οι διαφορές στην ανταπόκριση στα ACS μπορεί να οφείλονται στην έκφραση διαφορετικών ισομορφών των GR. Επιπλέον, οι αυξημένες συγκεντρώσεις κορτιζόλης στην κυκλοφορία πριν από τη θεραπεία των ACS, οι οποίες μειώνουν την έκφραση των GR, έχουν συσχετιστεί με χαμηλότερη ανταπόκριση . ​​Ωστόσο, οι υποκείμενοι μηχανισμοί που οδηγούν στη μεταβλητότητα στην ανταπόκριση των ACS παραμένουν ασαφείς.

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι στεροειδείς ορμόνες που προέρχονται από τη χοληστερόλη και ρυθμίζουν πολλές βασικές φυσιολογικές διεργασίες στα θηλαστικά, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού της γλυκόζης, της απόκρισης στο στρες, της ανοσολογικής λειτουργίας και της εμβρυϊκής ανάπτυξης . Τα γλυκοκορτικοειδή συντίθενται και εκκρίνονται από τον φλοιό των επινεφριδίων και υπάρχουν στο σώμα σε πολλαπλές μορφές, οι οποίες διαφέρουν μεταξύ των ειδών. Η κορτιζόλη, επίσης γνωστή ως υδροκορτιζόνη, είναι το κύριο βιολογικά ενεργό ενδογενές γλυκοκορτικοειδές στους ανθρώπους και τα πρόβατα, ενώ η κορτικοστερόνη είναι το βιολογικά ενεργό ενδογενές γλυκοκορτικοειδές στα τρωκτικά . Μόνο το 5% των γλυκοκορτικοειδών κυκλοφορούν στην αδέσμευτη, βιολογικά διαθέσιμη μορφή, ενώ τα περισσότερα κυκλοφορούντα γλυκοκορτικοειδή συνδέονται με πρωτεΐνες του πλάσματος . Οι ισομορφές του ενζύμου 11β-υδροξυστεροειδική αφυδρογονάση (11β-HSD) μπορούν να μετατρέψουν τα γλυκοκορτικοειδή μεταξύ της ενεργής και της ανενεργής μορφής . Η δέσμευση πρωτεϊνών στην κυκλοφορία, μαζί με τη δραστηριότητα των ειδικών για τους ιστούς ενζύμων και την αντλία εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη, ρυθμίζουν τη δραστηριότητα των γλυκοκορτικοειδών καθορίζοντας την πρόσβασή τους στον GR στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων στους ιστούς-στόχους . Τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να συνδεθούν με τον GR ή τον υποδοχέα μεταλλοκορτικοειδών (MR), αλλά ασκούν κυρίως τις επιδράσεις τους στην ωρίμανση μέσω της σύνδεσης με τον GR για την έναρξη της σηματοδότησης . Οι αλληλεπιδράσεις του GR με άλλες πρωτεΐνες, όπως ο πυρηνικός παράγοντας-κΒ (NF-κΒ) και η πρωτεΐνη ενεργοποιητή-1 (AP-1), μπορούν επίσης να επηρεάσουν την κυτταρική λειτουργία . Η σηματοδότηση των γλυκοκορτικοειδών έχει ένα ευρύ φάσμα επιδράσεων που ποικίλλουν μεταξύ των κυτταρικών τύπων.