Πέρα από τον ρόλο της στην ομοιόσταση του σκελετού, υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι η βιτ.D έχει δράση και στους σκελετικούς μύες. Έχει αναφερθεί σε άτομα με έλλειψη βιτ.D έντονη μυική αδυναμία και αλλαγή στη μορφολογία των μυών. Έχουν βρεθεί μοριακοί μηχανισμοί και αλλαγή στη δραστικότητα των γονιδίων μέσω των οποίων η βιτ.D επηρεάζει την διαφοροποίηση των μυικών κυττάρων και την ενδοκυττάρια διακίνηση ασβεστίου. Υπάρχουν επίσης υποθέσεις ότι η βιτ.D αλλάζει τον μεταβολισμό των μυών και ειδικά τη ευαισθησία στην ινσουλίνη (αρκετά ενδιαφέρουσα υπόθεση στην παθοφυσιολογία της αντίστασης στην ινσουλίνη και στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2). Πρόσφατες μελέτες αποδεικνύουν τον εξωσκελετικό ρόλο της βιτ.D και φαίνεται ότι η ανεπάρκεια της μπορεί να σχετίζεται με πολλά νοσήματα, απο σκλήρυνση κατά πλάκας μέχρι κακοήθεια. Η παρουσία του υποδοχέα της βιτ.D σχεδόν σε κάθε ιστό ενισχύει την εξωσκελετική δράση της. Η αποτελασματική χρήση της σε δερματικά νοσήματα και ψωρίαση δείχνουν ότι το δέρμα είναι ένας εξωσκελετικός ιστός στόχος της.
Πολύ πριν την αναγνώριση της υπεριώδους ακτινοβολίας ως ουσιώδους συστατικού για την σύνθεση της βιτ.D, οι ακτίνες του ήλιου θεωρούνταν πηγή φυσικής δύναμης και ζωτικότητας. Οι αρχαίοι Αιγύπτιοι είχαν τον Θεό ¨Ηλιο Άμμον Ρά του οποίου οι ακτίνες μπορούσαν να κάνουν <<έναν άνθρωπο ισχυρότερο από ένα πλήθος>>. Ο Ηρόδοτος συνιστούσε ηλιοθεραπεία ως θεραπεία <<για αδύναμους και πλαδαρούς μύες>>, ενώ οι αρχαίοι ολυμπιονίκες είχαν εντολή να εκπαιδεύονται κάτω από τις ακτίνες του ήλιου.
Το 1952 ο Spellberg ένας Γερμανός φυσιολόγος μελέτησε τις επιπτώσεις της υπεριώδους ακτινοβολίας σε αθλητές υψηλού επιπέδου. Και ενημέρωσε την Γερμανική ολυμπιακή επιτροπή ότι η υπεριώδης ακτινοβολία είχε καλή επίδραση στη φυσική απόδοση.
To σύνολο των μορίων που αποκαλούνται βιτ.D δεν είναι πραγματικά βιταμίνες (βιταμίνες=βασικές ουσίες που λαμβάνονται με τη διατροφή). Το 1900 μετά την πρόκληση ραχίτιδας σε μια ομάδα σκύλων, κρατώντας τους σε εσωτερικούς χώρους για μεγάλο χρονικό διάστημα ο Βρετανός γιατρός Sir Edward Mellanby , ανακάλυψε ότι δίνοντας τους μουρουνέλαιο μπορούσαν να θεραπευτούν και το απέδωσε στην πρόσφατα ανακαλυφθείσα βιτ.Α. Ωστόσο το 1922 οι McCollum et al θέρμαναν το μουρουνέλαιο για να καταστραφεί η βιτ.Α και εξακολουθούσε να είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία της ραχίτιδας. ΟMcCollum ακολουθώντας το αλφάβητο όρισε το νέο συστατικό ως βιτ.D.
Στη 10ετία του 1920 αναγνωρίστηκε ότι τα παιδιά με ραχίτιδα είχαν έντονη μυική αδυναμία και ο Alfred F. Hess ανέφερε ότι η έκθεση τους στον ήλιο βελτίωσε την κατάσταση τους. Το 1926 οι Adolf Windaus et al. προσδιόρισαν την χημική μορφή της χοληκαλσιφερόλης (βιτ.D3). Το 1928 ο Windaus απομόνωσε τις βιταμίνες D1 kai D2 και πήρε βραβείο Νόμπελ για τη δουλειά του στις στερόλες και τις βιταμίνες.
Είχε υποτεθεί ότι η έκθεση του δέρματος στην υπεριώδη ακτινοβολία οδηγεί στη μετατροπή της 7-δευδροχοληστερόλης σε χολικαλσιφερόλη. Αυτό αποδείχθηκε 30 χρόνια αργότερα. Η παραγωγή της εξαρτάται απο παράγοντες όπως το ποσό της υπεριώδους ακτινοβολίας (γεωγραφικό πλάτος, εποχή, χρήση αντιηλιακών, είδη ένδυσης), την εθνικότητα (χρώμα δέρματος) και την ηλικία. Μετά την αρχική μετατροπή σε βιτ. D3 δεσμεύεται στην vitamin D-binding protein (DBP) και μεταφέρεται στο ήπαρ όπου υδροξυλιώνεται και δημιουργείται 25-υδροξυβιταμίνη D . Υπάρχουν πολλές υδροξυλάσες με κυριότερη την CYP2R1 η οποία εκφράζεται στο δέρμα, τους νεφρούς και το έντερο. Ασθενείς με ραχίτιδα έχουν ομόζυγη μετάλλαξη του γονιδίου CYP2R1.
Στη συνέχεια γίνεται 1α-υδροξυλίωση και σύνθεση 1.25 διυδροξυβιταμίνης D από το ένζυμο 1-α υδροξυλάση. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την 1-α υδροξυλάση είναι το CYP27B1 και εκφράζεται στους νεφρούς , το δέρμα, το έντερο, τα μακροφάγα και τα οστά. Η νεφρική είναι η βασική μορφή για την υδροξυλίωση της βιτ.D γιατί σε νεφρική ανεπάρκεια προκύπτει έλλειψη της D. ¨Ενας αριθμός παραγόντων επηρεάζει την έκφραση των γονιδίων της 1α-υδροξυλάσης όπως ασβέστιο, PTH, καλσιτονίνη, GH, IGF-I, and fibroblast growth factor 23 (FGF23). Υπάρχουν εδείξεις ότι τα οιστρογόνα , η προγεστερόνη και η προλακτίνη επηρεάζουν την 1-α υδροξυλάση και η ίδια η 1.25D καταστέλλει την έκφραση της. Το τελικό βασικό ένζυμο στη σύνθεση της βιταμίνης είναι η 24-υδροξυλάση (CYP24A1). Έχει υψηλή έκφραση στους νεφρούς και περιορίζει την ποσότητα της 1,25D στος ιστούς στόχους μετατρέποντας την σε αδρανείς μεταβολίτες.
Οι σκελετικοί μύες αντιπροσωπεύουν το 42% της συνολικής μάζας σώματος στους άνδρες και το 35% στις γυναίκες. Η κύρια λειτουργία τους είναι δύναμη και μετακίνηση. Η λειτουργική τους μονάδα είναι η μυική ίνα. Υπάρχουν ίνες τύπου 1 (χαμηλή δραστηριότητα) και ίνες τύπου 2 (υψηλή δραστηριότητα). Υπάρχουν ουσιαστικές αποδείξεις ότι οι μυϊκές ίνες είναι δυναμικές στην απόκριση τους σε μια ποικιλία από συσταλτικά και μεταβολικά ερεθίσματα που είναι σε θέση να μετατρέψουν τον έναν τύπο ίνας στο άλλο ή να υποστούν ατροφία .Τόσο η έλλειψη βιταμίνης D όσο και η σχετιζόμενη με την ηλικία μυική ατροφία έχουν συσχετιστεί με ατροφία των ινών τύπου II (ταχείας συστολής). Εκτός απο την παραγωγή δύναμης ο μυικός είναι ένας ιδιαίτερα μεταβολικός ιστός που παράγει και ανταποκρίνεται σε ποικιλία ορμονών. Η άσκηση οδηγεί σε αυξημένη έκφραση και έκκριση IL-6 and brain-derived neurotrophic factor που μπορεί να διαγείρει την πρόσληψη γλυκόζης και οξείδωση του λίπους εντός του μυός, τη λιπόλυση σε λιποκύτταρα και γλυκονεογένεσης σε ηπατοκύτταρα μέσω διαφόρων αυτοκρινών, παρακρινών και ενδοκρινικών δρόμων. Οι σκελετικοί μύες επίσης ανταποκρίνονται σε ορμόνες όπως ινσουλίνη, IGF, γλυκοκορτικοειδή, θυρεοειδικές ορμόνες, και 1,25D οι οποίες ασκούν δράση στη διαφοροποίηση, τον μεταβολισμό και την λειτουργία των μυών.
Υπάρχουν ενδείξεις ότι η 1,25D αυξάνει την είσοδο ασβεστίου στα μυικά κύτταρα. Το ασβέστιο παίζει βασικό ρόλο στην πρόσληψη γλυκόζης απο τον σκελετικό μύ στην διάρκεια άσκησης. Η άσκηση αυξάνει την έκφραση του μεταφορέα γλυκόζης 4 (GLUT4) και την μετακίνηση του στην μεμβράνη του κυττάρου. Αυτή είνια μία διαδικασία που εξαρτάται από το ασβέστιο και το ΑΤP.
Οι σκελετικοί μύες είναι υπεύθυνοι για σχεδόν το 85% της ινσουλινοεξαρτώμενης πρόσληψης γλυκόζης σε αδύνατα άτομα. Η ινσουλίνη επάγει την μετατόπιση του GLUT4 στην κυτταρική επιφάνεια και αυτή η διαδικασία επίσης εξαρτάται από το ασβέστιο και το ΑΤP. Φαρμακευτική αναστολή της πρόσληψης ασβεστίου μειώνει την ινσουλινοεξαρτώμενη πρόσληψη γλυκόζης.
Σε κυτταρικό επίπεδο έχουν διευκρινιστεί αρκετοί μηχανισμοί μέσω των οποίων η βιτ.D επηρεάζει τους σκελετικούς μύες με τη σύνδεση της σε πυρηνικούς και μη πυρηνικούς υποδοχείς.
Μετά την ανακάλυψη το 1969 του υποδοχέα της βιτ.D (VDR) απομονώθηκαν υποδοχείς στο κυτταρόπλασμα και στον πυρήνα του κυττάρου. Η χορήγηση βιτ.D σημαίνει ταχύτατη απορρόφηση ασβεστίου μέσα στα κύτταρα των μυών in vitro και in vivo . Μελέτες αναφέρουν χρόνο-και δοσο-εξαρτώμενη αύξηση ενδοκυττάριου ασβεστίου σε ανταπόκριση σε βιτ.D.
Ο φωσφόρος είναι βασικό συστατικό για την παραγωγή ΑΤP και τη σύνθεση πρωτεινών. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η πρόσληψη φωσφόρου από τους μύες μπορεί να επηρεάζεται απο την βιτ.D και να γίνεται μέσω νάτριο-εξαρτώμενου μηχανισμού.
Επίσης η βιτ.D φαίνεται ότι παίζει ρόλο στην κυτταροσκελετική δομή των μυικών κυττάρων, στη ρύθμιση της μεταβολικής οδού των φωσφολιπιδίων, στην έκλυση αραχιδονικού οξέως, στο μεταβολισμό των οστών (όχι μόνο μέσω του υποδοχέα της στους οστεοβλάστες και στην απορρόφηση ασβεστίου από το έντερο αλλά και μέσω της επίδρασης στο μέγεθος των μυικών ινών και στην λειτουργία των μυών).
Σε κυτταρικές καλλιέργειες η χορήγηση βιτ.D οδηγεί σε χρόνο-και δοσο-εξαρτώμενη αύξηση στην έκφραση του mRNA των υποδοχέων της ινσουλίνης. Ωστόσο υπάρχουν διαφορές στην απάντηση μεταξύ των σκελετικών μυών και των κυττάρων του ανοσοποιητικού.
Μελέτες σε ανθρώπους
Η ραχίτιδα και η οστεομαλακία παρουσιάζουν μυική αδυναμία, ελλείματα μυών, αλλαγή στο βάδισμα και πόνο στα οστά ως αποτέλεσμα της σοβαρής ανεπάρκειας βιτ.D. Πολλές ενδοκρινείς και μεταβολικές διαταραχές παρουσιάζουν ανάλογα συμπτώματα όπως η νεφρική ανεπάρκεια, ο υπερπαραθυρεοειδισμός, η υποφωσφαταιμία, το σύνδρομο Cushing, και ο υπερθυρεοειδισμός, καθώς και η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή. Στα άτομα με ανεπάρκεια βιτ.D ηλεκτρομυογραφικά επιβεβαιώνεται μυοπάθεια χωρίς συγκεκριμένα χαρακτηριστικά.
Η βελτίωση της μυοπάθειας έχει αναφερθεί μετά υποκατάσταση με βιτ.D. Ένα κοινό πρόβλημα σε όλους τους ασθενείς που περιγράφουν μυικούς πόνους και αδυναμία είναι το υψηλό ποσοστό λανθασμένης αρχικής διάγνωσης. Η διαβητική νευροπάθεια, η νόσος κινητικού νευρώνα, ορθοπεδικές παθήσεις, ψυχιατρικές παθήσεις, η κληρονομική μυοπάθεια περιγράφηκαν πριν την αναγνώριση της ανεπάρκειας της βιτ.D. Τα μη ειδικά κλινικά χαρακτηριστικά της μυοπάθειας από ανεπάρκεια βιτ.D και το ευρύ φάσμα της κλινικής της εκδήλωσης (από ήπια αδυναμία μέχρι ακινησία) μπορεί να καθυστερήσει τη διάγνωση.
Μυαλγία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που παίρνουν στατίνες ή αναστολείς αρωματάσης. ¨Ενας αριθμός από μελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς σε στατίνες που υποφέρουν απο μυαλγία έχουν επίσης ανεπάρκεια βιτ. D και η υποκατάσταση μπορεί να βελτιώσει την μυαλγία. Αυτά τα ευρήματα μπορεί να σημαίνουν ότι η ανεπάρκεια της βιταμίνης μπορεί να ευοδώνει την μυαλγία αλλά ο μοριακός μηχανισμός ανάμεσα στην βιτ. D, την στατίνη και την μυαλγία δεν έχει βρεθεί. Αν και περιορισμένα τα δεδομένα, συνιστούμε αγωγή με βιτ. D σε ασθενείς με ανεπάρκεια που παίρνουν θεραπεία με στατίνες ή αναστολείς αρωματάσης.
Ένα μεγάλο ποσοστό ηλικιωμένων ατόμων πέφτουν κάθε χρόνο και ένα 20% αυτών απαιτούν ιατρική φροντίδα.Οι πτώσεις είναι σημαντικός παράγοντας κινδύνου για κάταγμα και είναι στενά συνδεδεμένες με απώλεια μυικής μάζας και μυικού τόνου. Από μελέτες έχει βρεθεί η θετική επίδραση της βιτ. D και του ασβεστίου στην πρόληψη της πτώσης κυρίως σε ασθενείς >65 ετών με ανεπάρκεια.
Η αντίσταση στην ινσουλίνη που οδηγεί σε ΣΔ τύπου 2 και οφείλεται σε φλεγμονώδεις παράγοντες, αδιποκίνες και ελεύθερα λιπαρά οξέα φαίνεται ότι μπορεί να ενισχύεται από την ανεπάρκεια της βιτ. D. Απο μελέτες που έχουν γίνει η τελική αξιολόγηση είναι δύσκολη γιατί υπάρχουν ουσιαστικές διαφορές στον σχεδιασμό και τη διάρκεια της μελέτης καθώς και το είδος της βιταμίνης.Ορισμένες δείχνουν επίδραση στην αντίσταση, άλλες όχι. Αυτή τη στιγμή είναι σε εξέλιξη περίπου 20 μελέτες.
Το 1922 ο Alfred Hess στην ανακοίνωση του για τη θεραπεία της ραχίτιδας με το φως του ήλιου είχε πει <<αν και έχουμε αναγνωρίσει τη σημασία του φωτός στην ανάπτυξη των φυτών, δεν έχουμε αναγνωρίσει τη σημασία του στην ζωή των ζώων>>. Από τότε έχουμε διανύσει πολύ δρόμο στην αναγνώριση του ρόλου της υπεριώδους ακτινοβολίας στη σύνθεση της βιτ. D, στο ρόλο της βιταμίνης στην ομοιόσταση του ασβεστίου ,στην ομοιότητα της 1,25 D με την οικογένεια των στεροειδών, και την δυνατότητα να συνδέεται με ειδικούς πυρηνικούς υποδοχείς. Αναζητείται ο ρόλος της πέρα από την δράση στα οστά και κυρίως ο ρόλος στους μύες (λόγω κοινής καταγωγής τους με τα οστά από το αρχέγονο μεσεγχυματικό βλαστικό κύτταρο).
Η ευρεία βάση αποδείξεων είναι γενικά υπέρ ενός ρόλου της βιταμίνης D στην ανάπτυξη και λειτουργία του σκελετικού μυός.Η ισχυρότερη απόδειξη προέρχεται από μελέτες που αναφέρουν διακριτές μορφολογικές αλλαγές στον μυ των ασθενών με ανεπάρκεια βιταμίνης D.
Κλινικά, παρατηρήσεις για αναστρέψιμη μυοπάθεια σε άτομα με σοβαρή ανεπάρκεια βιτ. D έχουν αναφερθεί . Επίσης δεδομένα αναφέρουν υψηλό επιπολασμό της ανεπάρκειας βιτ. D μεταξύ των ατόμων με πτώσεις και μυϊκή αδυναμία, ενώ μελετάται και η συμμετοχή της στην αντίσταση στην ινσουλίνη.
Υπάρχουν επαρκή αποδεικτικά στοιχεία από μελέτες σε κύτταρα, ζώα και ανθρώπους ότι ο μυς ανταποκρίνεται σε βιτ.D, αλλά υπάρχει περιθώριο για περισσότερες διευκρινίσεις.Αναμένονται μελέτες για να διευκρινίσουν περαιτέρω τις θεραπευτικές δυνατότητες της βιτ.D. Εν τω μεταξύ, θα ήταν συνετό για τους κλινικούς ιατρούς να αναζητούν και να διαχειρίζονται την ανεπάρκεια της βιτ. D στα άτομα που διατρέχουν κίνδυνο.
