Προγεννητική θεραπεία σε ασθενείς με κλασική CAH

 Η μόνη επιλογή για την αποφυγή μη τυπικών γεννητικών οργάνων σε θηλυκά έμβρυα που επηρεάζονται από την κλασική CAH παρέχεται μέσω της προγεννητικής θεραπείας με δεξαμεθαζόνη (Dex). Το Dex επιλέγεται για το χαρακτηριστικό του ότι δεν συνδέεται με τη σφαιρίνη που δεσμεύει την κορτιζόλη στο μητρικό αίμα, σε αντίθεση με την υδροκορτιζόνη ή άλλα συμβατικά παρασκευάσματα GC. Επιπλέον, σε αντίθεση με την υδροκορτιζόνη ή την πρεδνιζο(λο)νε, το Dex δεν απενεργοποιείται από την 11β-HSD2 του πλακούντα. Ως αποτέλεσμα, το Dex μπορεί εύκολα να περάσει από τη μητέρα στο έμβρυο μέσω του πλακούντα, καταστέλλοντας αποτελεσματικά την έκκριση ACTH

Η προγεννητική χορήγηση Dex εφαρμόζεται από τη δεκαετία του 1980 για την πρόληψη ή τη μείωση της αρρενοποίησης σε θηλυκά έμβρυα . Ωστόσο, η χρήση του εγείρει ηθικές ανησυχίες λόγω της θεραπείας μη προσβεβλημένων εμβρύων και στερείται εκτεταμένων στοιχείων για την ασφάλεια.

Η προγεννητική θεραπεία Dex πρέπει να ξεκινήσει το πρώτο τρίμηνο πριν από την 8η εβδομάδα κύησης  (GW8), καθώς τα εξωτερικά γεννητικά όργανα αρχίζουν να αναπτύσσονται γύρω σε αυτό το χρονικό σημείο . Για μεγάλο χρονικό διάστημα, τόσο τα ανεπηρέαστα κορίτσια όσο και τα αρσενικά έμβρυα με CAH υποβλήθηκαν σε άσκοπη θεραπεία κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της ζωής τους, καθώς οι γενετικές διαγνώσεις στις περισσότερες χώρες πραγματοποιούνταν συνήθως μόνο από 10 έως 12 GW με δειγματοληψία χοριακών λαχνών (CVS). Καθώς μόνο τα θηλυκά έμβρυα που επηρεάζονται από την κλασική CAH επωφελούνται από την προγεννητική θεραπεία Dex, αυτό σημαίνει ότι η προγεννητική θεραπεία ωφελεί μόνο έναν στους οκτώ ασθενείς . Μια προηγμένη προσέγγιση που περιλαμβάνει μη επεμβατική προγεννητική διάγνωση με χρήση τυποποίησης φυλοσύνδεσης περιοχής Y (SRY) από μητρικό πλάσμα σε GW 5-6 για να αποφύγει τα αρσενικά έμβρυα από άσκοπη θεραπεία καθώς και CVS σε GW 10-12 έχει πλέον καθιερωθεί στις περισσότερες ευρωπαϊκές κέντρα . Αυτή η προσέγγιση μειώνει τον κίνδυνο περιττής θεραπείας σε έναν στους τέσσερις ασθενείς. Οι πρόσφατες εξελίξεις στη γενετική διαγνωστική, συμπεριλαμβανομένης της στοχευμένης μαζικά παράλληλης αλληλουχίας του DNA απαλλαγμένου από κύτταρα από πλάσμα που προέρχεται από μέλλουσα μητέρα και του τύπου SRY για τον προσδιορισμό του φύλου και του γονότυπου CYP21A1 στο GW 6, δεν έχουν ακόμη εφαρμοστεί με επιτυχία στην τυπική κλινική πρακτική.

Οι ανησυχίες για την ασφάλεια σχετικά με την προγεννητική θεραπεία Dex κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης προκύπτουν από μελέτες που υποδηλώνουν δυσμενείς επιπτώσεις στον προγραμματισμό του εμβρύου, επηρεάζοντας διάφορα συστήματα όπως η καρδιαγγειακή υγεία, ο μεταβολισμός, η γνωστική απόδοση και η συμπεριφορά . Υπάρχουν αντικρουόμενα ερευνητικά αποτελέσματα σχετικά με τον αντίκτυπο στις νευροψυχολογικές λειτουργίες και συμπεριφορά σε ασθενείς χωρίς CAH που εκτίθενται σε προγεννητικό Dex. Ορισμένες μελέτες δεν αναφέρουν ανεπιθύμητες ενέργειες , ενώ άλλες υποδεικνύουν επιδράσεις στη γνωστική λειτουργία, τη συμπεριφορά, τα πρότυπα μεθυλίωσης του γονιδιώματος, την έκκριση ινσουλίνης και τις δομές του εγκεφάλου, σημειώνοντας ιδιαίτερα ισχυρότερες επιδράσεις στα κορίτσια . Ανησυχίες εκφράστηκαν επίσης λόγω των παρατηρηθέντων περιορισμών ανάπτυξης σε προγεννητικές περιπτώσεις CAH που έλαβαν θεραπεία με Dex . Ωστόσο, ο περιορισμένος αριθμός συμμετεχόντων εμποδίζει τις ολοκληρωμένες αξιολογήσεις, ιδιαίτερα για τα κορίτσια που έχουν προσβληθεί από CAH σε προγεννητικές μελέτες Dex, επηρεάζοντας τη γενίκευση των αποτελεσμάτων.

Μελέτες που διερεύνησαν τις επιδράσεις στη μητέρα αποκάλυψαν συχνές, αναστρέψιμες παρενέργειες όπως οίδημα, σοβαρές ραβδώσεις, διαταραχές ύπνου και αύξηση βάρους, ειδικά κατά το πρώτο τρίμηνο. Ορισμένες παρατηρούμενες επιδράσεις περιλαμβάνουν Cushing χαρακτηριστικά του προσώπου, υπέρταση, ευερεθιστότητα, γαστρεντερικά προβλήματα και υπεργλυκαιμική απόκριση στη χορήγηση γλυκόζης από το στόμα σε λίγες περιπτώσεις . Ο κίνδυνος διαβήτη κύησης που προκαλείται από στεροειδή είναι σημαντικός, ο οποίος θα μπορούσε να επηρεάσει την προγεννητική ανάπτυξη του παιδιού, υπογραμμίζοντας την ανάγκη για επαγρύπνηση. Λίγες χώρες έχουν αξιολογήσει συστηματικά τα αποτελέσματα και τις παρενέργειες της προγεννητικής θεραπείας Dex. Η Endocrine Society συμβουλεύει τον περιορισμό της χρήσης του σε ερευνητικά περιβάλλοντα που έχουν εγκριθεί.

Δεν υπάρχουν επαρκή επιστημονικά στοιχεία για τη δόση που χρησιμοποιείται και τη διάρκεια της προγεννητικής θεραπείας με Dex. Πρόσφατα, προτάθηκε, χρησιμοποιώντας ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο, ότι η τρέχουσα χρησιμοποιούμενη δόση των 20 μg/kg/ημέρα μπορεί να είναι τρεις φορές υψηλότερη από ό,τι πραγματικά χρειάζεται . Το αποτέλεσμα διαφορετικής διάρκειας θεραπείας δεν έχει επίσης αναλυθεί συστηματικά μέχρι στιγμής. Η γνώση της ανθρώπινης εμβρυϊκής σεξουαλικής ανάπτυξης υποδηλώνει περιορισμό της διάρκειας της προγεννητικής θεραπείας Dex σε GW 14 (εβδομάδα κύησης) , καθώς η διαφοροποίηση των εξωτερικών γεννητικών οργάνων ολοκληρώνεται από το GW 12-14, ενώ περαιτέρω επιδράσεις των ανδρογόνων στην ανάπτυξη του εγκεφάλου και η κλειτορομεγαλία εξακολουθούν να εμφανίζονται σε μεταγενέστερες φάσεις της εμβρυϊκής ανάπτυξης

Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του προγεννητικού Dex πρέπει να αξιολογηθούν σε μια πολυκεντρική προσέγγιση, με επαρκή χρόνο παρακολούθησης για να κριθούν επίσης τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της θεραπείας και ο πρωταρχικός στόχος ανάπτυξης τεκμηριωμένων κατευθυντήριων γραμμών για προγεννητική θεραπεία σε ασθενείς με CAH .