Οι γλυκοκορτικοειδείς υποδοχείς (GR) είναι παράγοντες μεταγραφής και ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που ανταποκρίνονται στα γλυκοκορτικοειδή. Ο ανθρώπινος GR κωδικοποιείται από το γονίδιο της υποοικογένειας 3 του πυρηνικού υποδοχέα, μέλος 1 ομάδας C (NR3C1), που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 5 (5q31.3) και περιέχει 9 εξόνια . Οι διαφορές στη δομή του τομέα μεταξύ των ισομορφών του GR, όπως οι μερικές διαγραφές, οδηγούν σε διαφορετικές λειτουργίες. Η έκφραση ισομορφών και ο πυρηνικός εντοπισμός διαφέρουν μεταξύ των ιστών και ποικίλλουν σε απόκριση σε περιβαλλοντικά σήματα . Από τις αναγνωρισμένες ανθρώπινες μεταγραφικές ισομορφές (hGRα, hGRβ, hGRγ, hGR-A και hGR-P), η hGRα είναι η πιο άφθονη . Αντίθετα, η ισομορφή GRβ (91 kDa) δεν μπορεί να συνδεθεί με γλυκοκορτικοειδή, αλλά μπορεί να λειτουργήσει ως κυρίαρχος αρνητικός ρυθμιστής των σηματοδοτικών οδών GRα μέσω ανταγωνιστικής σύνδεσης συνενεργοποιητών και GRE ή μέσω άμεσης σύνδεσης με τον GRα . Ο GRβ εμπλέκεται στη ρύθμιση των προφλεγμονωδών γονιδίων . Και οι δύο ισομορφές εκφράζονται στους περισσότερους ανθρώπινους κυτταρικούς τύπους και ιστούς. Η παρουσία διαφορετικών ισομορφών GR είναι πιθανό να καθορίσει τις αντιδράσεις διαφορετικών ιστών ή ατόμων στα γλυκοκορτικοειδή, αν και οι περισσότερες μελέτες αναφέρουν μόνο έκφραση ισομορφών GR ή ευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή. Υπάρχουν περιορισμένες μελέτες που συνδέουν την έκφραση ισομορφών GR με ευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή και οι περισσότερες βρίσκονται στο πλαίσιο ασθενειών όπως το άσθμα και η ρευματοειδής αρθρίτιδα.
Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν εξαιρετικά εξειδικευμένη δράση και ρυθμίζουν ένα εκτεταμένο ρεπερτόριο λειτουργιών μέσω γονιδιωματικών και μη γονιδιωματικών οδών . Η δέσμευση των γλυκοκορτικοειδών στον GR οδηγεί στην απελευθέρωση πρωτεϊνών που συνδέονται με τον GR, όπως η πρωτεΐνη θερμικού σοκ (Hsp), η Src και η p23, από τον GR, επιτρέποντας στο σύμπλεγμα γλυκοκορτικοειδούς-GR να ξεκινήσει τη σηματοδότηση, κυρίως μέσω γονιδιωματικών οδών. Οι GR που συνδέονται με γλυκοκορτικοειδή μπορούν να ρυθμίσουν την γονιδιακή έκφραση μέσω 3 κύριων μηχανισμών: άμεσοι, πρόσδεσης ή σύνθετοι. Πρώτον, η άμεση δέσμευση του συμπλόκου γλυκοκορτικοειδούς-GR στον GRE προκαλεί αλλαγές διαμόρφωσης στη χρωματίνη που επιτρέπουν τη συντονισμένη στρατολόγηση συνρυθμιστών και συμπλεγμάτων αναδιαμόρφωσης χρωματίνης. Αυτά με τη σειρά τους επιτρέπουν μεγαλύτερη πρόσβαση από την RNA πολυμεράση II για την ενεργοποίηση της έκφρασης των γονιδίων-στόχων γλυκοκορτικοειδών . Το GR μπορεί επίσης να συνδεθεί άμεσα με αρνητικά GRE (nGREs), στρατολογώντας συνκατασταλτικά και ιστονικές δεακετυλάσες (HDACs) για να καταστέλλουν την έκφραση γονιδίου-στόχου . Δεύτερον, μέσω φυσικής αλληλεπίδρασης με παράγοντες μεταγραφής συνδεδεμένους με DNA, όπως ο NF-κB και η AP-1, το GR συνδεδεμένο με γλυκοκορτικοειδή μπορεί έμμεσα να προσδεθεί στο DNA και να επηρεάσει την ικανότητα του NF-κB και του AP-1 να ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων. Η έμμεση αναστολή του NF-κB και του AP-1 είναι επίσης δυνατή μέσω αλληλεπιδράσεων του GR με συν-παράγοντες όπως ο TIF2/GRIP1, που μπορούν να καταστέλλουν αυτούς τους παράγοντες μεταγραφής μέσω σε μεγάλο βαθμό άγνωστων μηχανισμών , και με ένζυμα όπως η Ο-συνδεδεμένη-Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη τρανσφεράση. Τέλος, το GR συνδεδεμένο με γλυκοκορτικοειδή μπορεί να έχει σύνθετες αλληλεπιδράσεις με ορισμένα γονίδια και να συνδέεται άμεσα με GRE ή nGRE ενώ βρίσκεται σε συνδυασμό με NF-κB ή AP-1 για να τροποποιήσει τη μεταγραφή .
Η ενεργοποίηση των GR από γλυκοκορτικοειδή μπορεί επίσης να επηρεάσει τις κυτταρικές λειτουργίες μέσω μη γονιδιωματικών οδών, όπου οι δεσμευμένοι σε γλυκοκορτικοειδή GR συνδέονται με λιπίδια και πρωτεΐνες μεμβράνης, όπως ιοντικά κανάλια και μεταφορείς γλυκοκορτικοειδών, ή με κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες όπως φωσφολιπάσες και πρωτεϊνικές κινάσες . Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν επίσης επιδράσεις ανεξάρτητες από τους GR. Για παράδειγμα, τα γλυκοκορτικοειδή αλληλεπιδρούν άμεσα με τα λιπίδια της μεμβράνης και μπορούν να μεταβάλουν τη ρευστότητα της μεμβράνης, επηρεάζοντας τον κύκλο ιόντων και τη χρήση ATP. Οι αλληλεπιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών με πρωτεΐνες μεμβράνης και κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες μπορούν να ενεργοποιήσουν σηματοδοτήσεις που προκαλούνται από ενδοκυτταρικό Ca2+ και κινάσες όπως οι πρωτεϊνικές κινάσες που ενεργοποιούνται από μιτογόνο (MAPKs), επηρεάζοντας έτσι τη ρύθμιση βασικών κυτταρικών διεργασιών όπως η απόπτωση, η διαφοροποίηση και ο πολλαπλασιασμός . Επιπλέον, μετά την αποσύνδεση των πολυμερικών συμπλεγμάτων που απομονώνουν τους GR, ορισμένα πρωτεϊνικά συστατικά όπως η Hsp70 και η Hsp90 μπορούν να αλληλεπιδράσουν με άλλες κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες. Οι επιπτώσεις αυτών των αλληλεπιδράσεων, παράλληλα με την ικανότητα των GR να συνδέονται με πρωτεΐνες μεμβράνης με απροσδιόριστες ταυτότητες και λειτουργίες, παραμένουν ελάχιστα κατανοητές.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου