Υβριδικά συστήματα

Όπως τα α και β κύτταρα του παγκρέατος, οι πέντε τύποι ενδοκρινών κυττάρων της πρόσθιας υπόφυσης παράγουν ηλεκτρική δραστηριότητα με την μορφή αιχμών. Η ηλεκτρική δραστηριότητα φέρνει ιόντα Ca2+ μέσα στα κύτταρα μέσω διαύλων, γεγονός που προκαλεί έκκριση ορμονών και επαναπλήρωση των κυστιδίων. Ελλείψει υποθαλαμικών σημάτων τα γοναδοτρόφα κύτταρα της υπόφυσης δίνουν αιχμές έκκρισης ορμονών απελευθερώνοντας πολύ λίγη ορμόνη. Αντίθετα τα λακτοτρόφα και σωματοτρόφα κύτταρα λειτουργούν με ηλεκτρικές εκκενώσεις που δίνουν περισσότερο χρόνο στο Ca2+ να μπει στα κύτταρα κι έτσι έχουν υψηλότερο ρυθμό απελευθέρωσης ορμόνης
Ενώ τα περισσότερα υποφυσιακά κύτταρα έχουν σε ίσες ποσότητες Ca2+-διαύλους διαφέρουν στην ποσότητα διαύλων καλίου. Τα λακτοτρόφα και σωματοτρόφα έχουν υψηλή πυκνότητα διαύλων καλίου, ενώ τα γοναδοτρόφα έχουν πολύ λίγους. Οι δίαυλοι καλίου είναι δίαυλοι επαναπόλωσης, ανοίγουν γρήγορα στη διάρκεια ενός δυναμικού δράσης, και μειώνουν τη διάρκεια της
Ένα μαθηματικό μοντέλο προβλέπει ότι η μέσω διαύλων καλίου μετατροπή της δραστηριότητας των γοναδοτρόφων κυττάρων μπορεί να αλλάξει την εκκριτική δυναμική τους
Η πολυπλοκότητα των ενδοκρινικών συστημάτων αποδεικνύεται από τον αριθμό των μοριακών αλληλεπιδράσεων που συμβαίνουν σε πολλαπλά επίπεδα και είναι απαραίτητα για τον ισχυρό έλεγχο της έκκρισης ορμονών. Εντυπωσιακά πολλοί ενδοκρινείς άξονες παρουσιάζουν τις ίδιες στρατηγικές ελέγχου για τη ρύθμιση ορμονών: feedback μηχανισμούς, οργάνωση δικτύων, συλλογική συμπεριφορά που δεν εξηγούνται με την δυναμική μεμονωμένων κυττάρων
Τα μαθηματικά μοντέλα βοηθούν στην κατανόηση της δυναμικής συμπεριφοράς. Και είναι επείγουσα ανάγκη να κατανοηθεί η συμπεριφορά κυρίως στην αναπαραγωγή, τον μεταβολισμό, σε καταστάσεις stress αλλά και σε σύνθετες ψυχο-ανοσοενδοκρινικές διαταραχές
Χρειάζεται να διερευνηθούν οι μηχανισμοί κωδικοποίησης και αποκωδικοποίησης της παλμικής έκκρισης ορμονών, οι αλληλεπιδράσεις των ενδοκρινικών αξόνων μεταξύ τους (π.χ. αύξηση γλυκοκορτικοειδών και αντίσταση στην ινσουλίνη ή και διαφοροποίηση λιποκυττάρων) αλλά και αλληλεπίδραση μεταξύ μεταβολισμού, stress και αναπαραγωγικού άξονα.
Τα μαθηματικά μοντέλα προσφέρουν λύση στην ερμηνεία των δεδομένων και στην αποκάλυψη της υποκείμενης δυναμικής. Αυτό κινητοποιεί δημιουργικές διεπιστημονικές συνεργασίες και δίνει μια άποψη της ενδοκρινικής λειτουργίας όπου μια πολύπλοκη και πολυεπίπεδη ρύθμιση υποστηρίζει την δυναμική των ορμονών.

Ο αναπαραγωγικός άξονας

Τα σήματα των ορμονών υποθαλάμου-υπόφυσης- γονάδων είναι κρίσιμα για την αναπαραγωγή, ενώ βασική ρυθμιστική διαδικασία είναι η παλμική απελευθέρωση GnRH (gonadotropin-releasing hormone) από τον υποθάλαμο στην υπόφυση
Τα μαθηματικά μοντέλα δίνουν πληροφορίες για τον τρόπο με τον οποίο η παλμικότητα του
GnRH ελέγχει τη σύνθεση και έκκριση των FSH και LH
Πειραματικές εργασίες σε πρωτεύοντα αποκάλυψαν την εξάρτηση της έκκρισης γοναδοτροπινών από τη συχνότητα GnRH δείχνοντας ότι η παλμική εξωγενής χορήγηση μπορεί να αποκαταστήσει την έκκριση γοναδοτροπινών σε πειραματόζωα με υποθαλαμικές βλάβες
Η έκκριση γοναδοτροπινών καταστέλλεται όταν η συχνότητα GnRH είναι είτε υπερβολικά υψηλή είτε πολύ χαμηλή. Υπάρχουν πολύπλοκα δίκτυα σηματοδότησης που επιτρέπουν στα κύτταρα να ρυθμίζουν διαφορετικά τη σύνθεση FSH και LH σαν απόκριση στη συχνότητα GnRH
Διάφορα μαθηματικά μοντέλα έχουν προταθεί για τη σηματοδότηση του GnRH. Πιθανότατα η αποκωδικοποίηση της συχνότητας επιτυγχάνεται κατά κύριο λόγο με την αλληλεπίδραση πολλαπλών σηματοδοτήσεων που αφορούν στην έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τις γοναδοτροπίνες (π.χ. κινάσες ή πυρηνικοί παράγοντες)
Η  GnRH εκκρίνεται από νευρώνες του υποθαλάμου και κινητοποιεί την έκκριση FSH και LH από την υπόφυση. Η έκκριση των γοναδοτροπινών εξαρτάται από τον παλμικό ρυθμό έκκρισης GnRH
Οι γοναδοτροπίνες δρουν στις γονάδες, προάγουν την σπερματογέννεση και την ωογέννεση και την έκλυση στεροειδικών ορμονών (οιστραδιόλης, τεστοστερόνης και προγεστερόνης) που με την σειρά τους με feedback μηχανισμό στον εγκέφαλο, τροποποιούν τα δυναμικά των GnRH, FSH και LH. Τα μαθηματικά μοντέλα δίνουν εικόνα για το πως οι υποθαλαμικοί νευρώνες που εκφράζουν κισπεπτίνη, νευροκινίνη-Β και δυνορφίνη ελέγχουν την παλμική δράση/έκκριση GnRH και πως αυτά τα παλμικά σήματα αποκωδικοποιούνται από μεμονωμένα κύτταρα της υπόφυσης
Υποστηρίζεται η ιδέα ότι η κισπεπτίνη οδηγεί τους παλμούς GnRH μέσω αλληλεπιδράσεων θετικού και αρνητικού feedback που προκαλούνται από την νευροκινίνη-Β και τη δινορφίνη αντίστοιχα. Οι παρατηρήσεις αυτές επιβεβαιώθηκαν και in vivo σε πειραματόζωα
Τα μαθηματικά έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί για την κατανόηση των διεργασιών ανάπτυξης των ωοθυλακίων. Είναι γνωστό ότι οι διεργασίες ελέγχονται από τις γοναδοτροπίνες (ανάπτυξη και εκκριτική δραστηριότητα των ωοθυλακίων), όμως λίγη προσοχή έχει δοθεί στην μελέτη των στεροειδών ορμονών και στους feedback μηχανισμούς με τον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση και την έκκριση του GnRH. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις στηρίζουν τον κύκλο των ωοθηκών και έχουν τεράστια σημασία για την αναπαραγωγική υγεία των γυναικών, αντιπροσωπεύοντας μια μοναδική ευκαιρία για φυσιολόγους, κλινικούς γιατρούς αλλά και μαθηματικούς.

Άξονας υποθάλαμος/υπόφυση/επινεφρίδια

Τα ενδογενή γλυκοκορτικοειδή είναι ζωτικές ορμόνες που εμπλέκονται σε πολλές φυσιολογικές διαδικασίες καθοριστικές για την ομοιόσταση και την επιβίωση (stress, φλεγμονή, ανοσοκαταστολή, ρύθμιση μεταβολισμού γλυκόζης)
Τα επίπεδα κορτιζόλης στη κυκλοφορία  ελέγχονται από τον άξονα υποθάλαμος - υπόφυση - επινεφρίδια
Η CRH (Corticotropin-releasing hormone) και η AVP (arginine vasopressin ) διαγείρουν την απελευθέρωση ACTH από την υπόφυση
Η ACTH με τη σειρά της διαγείρει τα επινεφρίδια για έκκριση κορτιζόλης, η οποία στη συνέχεια ρυθμίζει τη δικής της έκκριση με ενδο-επινεφριδιακό feedback μηχανισμό
Μέσα στον άξονα επινεφρίδια - υποθάλαμος - υπόφυση η κορτιζόλη δρα και αναστέλλει και την ACTH στην υπόφυση αλλά και τις CRH και AVP στον υποθάλαμο με διπλό feedback μηχανισμό
Συνδυασμός μαθηματικών μελετών και πειραμάτων έδειξε την στενή συνεργασία και παλμική έκκριση ACTH και κορτιζόλης κάτω από φυσιολογικές συνθήκες και την τεράστια σημασία του feedback μηχανισμού τους
Αυτή η παλμική έκκριση έχει πολύ σημαντικό ρόλο στην άριστη ανταπόκριση όλων των ευαίσθητων νευρικών δομών στα γλυκοκορτικοειδή
Ωστόσο σε καταστάσεις παθολογικές π.χ.φλεγμονή, χρόνιο stress, νευρολογική δυσλειτουργία αλλά και στη γήρανση η παλμική δυναμική μεταξύ των ορμονών μεταβάλλεται και ο στενός συγχρονισμός ACTH και κορτιζόλης διαταράσσεται σημαντικά

Αλέξανδρος

Γεννήθηκε το 356 π.Χ., γόνος του θυελλώδους γάμου ανάμεσα στον Φίλιππο Β' της Μακεδονίας και στην ιδιόρρυθμη τέταρτη σύζυγο του Ολυμπιάδα, μια πριγκίπισσα από την Ήπειρο (το άγριο βασίλειο της Δύσης, που περιελάμβανε και τμήματα της σημερινής Αλβανίας). Η παιδική του ηλικία υπήρχε αντιστοίχως δραματική. Γύρω στα 12 είχε ήδη πατήσει στον χώρο του θρύλου με το ημέρωμα του Βουκεφάλα ("αυτός που έχει κεφάλι βοδιού"), ενός υπέροχου αλλά πολύ επικίνδυνα ατίθασου αλόγου. Έφηβος, ο Αλέξανδρος έλαβε εκπαίδευση από τον Αριστοτέλη, ο οποίος σφράγισε τον νεαρό άνδρα. Χρόνια αργότερα, ενώ τριγυρνούσε τον κόσμο χωρίς να βρίσκει ησυχία, ο Αλέξανδρος φρόντισε να στείλει στον παλιό του δάσκαλο ενδιαφέροντα ζωολογικά και βοτανολογικά δείγματα.
Στα δεκάξι του είχε ήδη επιδείξει τόσες ικανότητες, ώστε να οριστεί αντιβασιλέας, όταν ο πατέρας του, πανούργος πολιτικός και εμπνευσμένος στρατηγός που είχε ονειρευτεί να ηγηθεί μιας πανελλήνιας συμμαχίας εναντίον των Περσών, βρισκόταν σε εκστρατεία
Ο νεαρός πρίγκιπας εκμεταλλεύτηκε την ευκαιρία για να πολεμήσει μια ανυπότακτη φυλή στα ανατολικά σύνορα της Μακεδονίας. Για να μνημονεύσει την νίκη του, ίδρυσε την πρώτη από τις πόλεις στις οποίες έδωσε το όνομα του, την Αλεξανδρούπολη
Στα δεκαοχτώ του, με τον πατέρα του στρατηγό, οδήγησε το εξαίρετο μακεδονικό ιππικό σε μια λαμπρή νίκη, στη μάχη της Χαιρώνειας, όπου η Μακεδονία συνέτριψε τη συμμαχία Αθήνας-Θήβας, βάζοντας τέλος στην αντίσταση της νότιας Ελλάδας, στα ηγεμονικά σχέδια της Μακεδονίας. Είκοσι χρονών, μετά τη δολοφονία του Φιλίππου - στην οποία ίσως εμπλεκόταν κι ο ίδιος (ή η Ολυμπιάδα, ή και οι δύο μαζί) - έγινε βασιλιάς
                                                                           Περιμένοντας τους Βαρβάρους
                                                                           Ντάνιελ Μέντελσον

Χορογραφία :ρυθμοί ορμονών και ανταπόκριση στο stress

Η ανταπόκριση του σώματος στο stress σημαίνει αύξηση αρκετών ορμονών. Η πιο κρίσιμη είναι η κορτιζόλη, η οποία ανήκει στην ομάδα των γλυκοκορτικοειδών ορμονών με ευρύ φάσμα επιδράσεων που εξαρτάται από το περιβάλλον. Επειδή εκκρίνονται ταχέως σε ανταπόκριση φυσικών και ψυχικών ερεθισμάτων είναι γνωστές ως οι ορμόνες του stress. Στην κλινική πράξη οι συνθετικές γλυκοκορτικοειδείς ορμόνες χρησιμοποιούνται ευρέως ως αντιφλεγμονώδη αλλά και ως θεραπεία υποκατάστασης
Τα επίπεδα των γλυκοκορτικοειδών στην κυκλοφορία ελέγχονται δυναμικά από τον άξονα υποθάλαμος/υπόφυση/επινεφρίδια. Είναι ρυθμική έκκριση CRH (corticotropin-releasing hormone) και AVP (arginine vasopressin) από τον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου, ACTH (adrenocorticotropic hormone) από την υπόφυση και κορτιζόλη από τα επινεφρίδια
Είναι μεγάλη η σημασία του ρυθμού της κορτιζόλης σε ανοσολογικές, γνωστικές, αναπαραγωγικές και μεταβολικές λειτουργίες. Ωστόσο θα πρέπει να μελετηθεί και η ανάπτυξη δυναμικών σε σχέση με τα γλυκοκορτικοειδή που δίνονται θεραπευτικά
Είναι σημαντική πρόκληση η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο ο άξονας υποθάλαμος/επινεφρίδια/υπόφυση διατηρεί τη ρυθμική του δραστηριότητα αλλά ταυτόχρονα προκαλεί γρήγορες, παροδικές αντιδράσεις σε καταστάσεις stress
Ένα από τα βασικά βήματα είναι η σχέση μεταξύ έκκρισης ACTH και κορτιζόλης. Ένα πρωτοποριακό μαθηματικό μοντέλο αντιμετώπισε αυτή την πρόκληση : την ενεργοποίηση του πιθανού υποδοχέα ACTH στη μεμβράνη των στεροειδογεννετικών κυττάρων, τη σχέση τους με το cAMP του κυτοπλάσματος, την είσοδο χοληστερόλης στο μιτοχόνδριο, τη σύνθεση και έκκριση κορτιζόλης. Αυτό το μοντέλο έκανε ποιοτική πρόβλεψη των ταλαντώσεων και πρότεινε πιθανούς τρόπους να συμπεριληφθεί ο κιρκάδιος ρυθμός. Έδειξε ότι η σύζευξη των feedback μηχανισμών με μία γεννήτρια ερεθισμάτων στο κεντρικό νευρικό σύστημα επιτρέπει την διέγερση αλλά και την κιρκάδια μεταβλητότητα στην έκκριση των ορμονών
Αυτά τα μοντέλα είχαν στόχο την εξήγηση συγκεκριμένων παθοφυσιολογικών αλλαγών όπως το άγχος, η έγχυση συνθετικών γλυκοκορτικοειδών και η επινεφριδεκτομή. Το μοντέλο εξηγούσε επίσης την αντίδραση του άξονα υποθάλαμος/υπόφυση/ επινεφρίδια στο χρόνιο stress. Βέβαια, η προβλεπόμενη συχνότητα των ταλαντώσεων διαφέρει σημαντικά από τις σχεδόν ωριαίες ταλαντώσεις που παρατηρούνται στους ανθρώπους. Φαίνεται ότι οι ταλαντώσεις προέρχονται από τα αρνητικά feedback μεταξύ υπόφυσης και επινεφριδίων, ενώ ο υποθάλαμος δίνει τον κιρκάδιο ρυθμό
Άλλοι μελετητές προσπάθησαν να κατανοήσουν πως τα υγιή επινεφρίδια επιτυγχάνουν γρήγορη έκκριση κορτιζόλης, ενώ ταυτόχρονα εμποδίζουν την ανεξέλεγκτη απελευθέρωση της σε καταστάσεις stress. Η πειραματική φυσιολογία και τα μαθηματικά μοντέλα επιτρέπουν την κατανόηση της αποκωδικοποίησης της ACTH από τα επινεφρίδια. Στη μελέτη φάνηκε μια πιθανή αργή γονιδιακή σηματοδότηση και μια γρήγορη οδός. Αυτό εξήγησε πως τα επινεφρίδια έχουν παροδικές δυναμικές αποκρίσεις στο stress, αλλά και πως μπορούν να αποκωδικοποιήσουν παλμούς ACTH διαφορετικού μεγέθους , συμπεριλαμβανομένων και αυτών που παρατηρούνται στη διάρκεια της φλεγμονής

Μαθηματικά και β-κύτταρα

Η πλειονότητα των μαθηματικών μοντέλων συμπεριφοράς των β-κυττάρων βασίζεται στο μοντέλο Chay-Keizer. Αυτό το μοντέλο (μοντέλο διπλής ταλάντωσης), το οποίο περιγράφει την ηλεκτρική δραστηριότητα και την δυναμική του Ca2+ , έχει υποστεί πολλές τροποποιήσεις συμπεριλαμβανομένων γλυκολυτικών και μιτοχονδριακών χαρακτηριστικών. Ο στόχος είναι να βρεθούν οι μηχανισμοί που προκαλούν παλμική έκκριση ινσουλίνης με μια μέση περίοδο 5 λεπτών. Πολλά μοντέλα θεωρούν τις ταλαντώσεις στο Ca2+ και τη μεταβολική δραστηριότητα ότι είναι αυτά που καθορίζουν ουσιαστικά την συνολική περίοδο των παλμών. Πράγματι οι δύο αυτοί μηχανισμοί δρουν συνεργιστικά και παράγουν ρυθμική έκκριση ινσουλίνης
Το μοντέλο διπλού ταλαντωτή έχει τροποποιηθεί ώστε να ενσωματώνει το feedback του Ca2+ στη γλυκολυτική δραστηριότητα . Βεβαίως ούτε οι ταλαντώσεις του Ca ούτε ο μεταβολισμός δίνουν τον συνολικό ρυθμό στα β-κύτταρα από μόνα τους αλλά είναι παράδειγμα για το πως μπορούν να αναπτυχθούν πειραματικά μοντέλα υπό νέο πρίσμα
Ένα εντυπωσιακό χαρακτηριστικό των β-κυττάρων είναι ότι μέσα στα νησίδια είναι εξαιρετικός ο συγχρονισμός των ταλαντώσεων με την ηλεκτρική δραστηριότητα, ενώ τα απομονωμένα κύτταρα ταλαντεύονται ακανόνιστα. Το κάθε νησίδιο είναι ένα δίκτυο β-κυττάρων και η μεταβλητότητα στα επιμέρους κύτταρα εξομαλύνεται με τις ενδοκυττάριες αλληλεπιδράσεις. Το νησίδιο λοιπόν λειτουργεί σαν συγκύτιο, χωρίς να υπάρχει κύτταρο που καθορίζει τη συνολική απόκριση του νησιδίου. Όμως η διακοπή της δράσης ενός κυττάρου μπορεί να διαταράξει τον ηλεκτρικό ρυθμό σε όλο το νησίδιο. Υπάρχει εξάρτηση αυτών των αλληλεπιδράσεων από τις εξωκυττάριες συγκεντρώσεις γλυκόζης
Παράλληλα με τις εκκριτικές ανεπάρκειες, η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι ένας βασικός μηχανισμός ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Ένα καινούριο μοντέλο έχει αναπτυχθεί που περιγράφει την απάντηση ολόκληρου του σώματος στην αντίσταση στην ινσουλίνη και συμπεριλαμβάνει και την αύξηση λειτουργίας του β-κυττάρου αλλά και την αύξηση της μάζας του
Το μοντέλο αυτό προβλέπει την επίδραση από την απώλεια ή την αύξηση βάρους και μελετά και ιατρικές διαδικασίες όπως η χειρουργική επέμβαση γαστρικής παράκαμψης

Μαθηματικά και ενδοκρινολογία

Οι ενδοκρινικοί άξονες είναι το τέλειο παράδειγμα σύνθετων φυσιολογικών ρυθμιστικών συστημάτων, με πολλά επίπεδα οργάνωσης : κεντρικό νευρικό σύστημα, εκκριτικοί αδένες, ιστοί, κύτταρα, ορμόνες, αλλά και χρονοδιαγράμματα :μηνιαίοι ρυθμοί, κιρκάδιοι ρυθμοί, διακυμάνσεις, γρήγορες απαντήσεις. Εμφανίζουν μη γραμμικές απαντήσεις και feedback μηχανισμούς, αλληλεπιδρούν με άλλα συστήματα: ανοσοποιητικό, νευρικό, γαστρεντερολογικό, αναπαραγωγικό
Οι ενδοκρινικοί άξονες είναι εξαιρετικά δυναμικοί, με επίπεδα ορμονών που εμφανίζουν πολύπλοκη  συμπεριφορά και σε σύντομα αλλά και σε μεγάλα χρονικά διαστήματα, και συνδυάζουν ευαισθησία αλλά και αίσθηση καλής υγείας και προσαρμογή σε φυσιολογικές προκλήσεις. Η δυσλειτουργία αυτών των δυναμικών διαδικασιών, ιδιαίτερα όταν είναι μη αναστρέψιμη, οδηγεί σε ασθένειες
Στα μέσα του 20ου αιώνα ο Norbert Wiener έδωσε μια μαθηματική μοντελοποίηση που βοήθησε τους φυσιολόγους να καταλάβουν ότι έννοιες όπως η αρνητική ανάδραση είναι καθοριστικές στην ομοιόσταση
Στην ενδοκρινολογία αποκαλύφθηκαν νέοι μηχανισμοί δυναμικής ενεργής ρύθμισης για να εξηγήσουν την ικανότητα πρόβλεψης γεγονότων και γρήγορης αντίδρασης σε ερεθίσματα. Οι ενδοκρινικοί άξονες ελέγχουν γενικά δυναμικά φαινόμενα π.χ. ορμονικούς ρυθμούς, νευρώνες, θερμοκρασία σώματος. Η προσπάθεια για την αποκάλυψη των ρυθμιστικών μηχανισμών, η ανθεκτικότητα τους στις διαταραχές, η προσαρμογή τους σε νέα δυναμικά καθεστώτα η διαταραχή τους στη διάρκεια ασθένειας έχουν επωφεληθεί σε μεγάλο βαθμό από τα μαθηματικά. Έχει μελετηθεί η συμβολή της μοντελοποίησης στα νευρο-εκκριτικά συστήματα υποθαλάμου/υπόφυσης. Υπάρχουν εργαλεία μαθηματικής μοντελοποίησης όπως εξισώσεις, ανάλυση δυναμικής συμπεριφοράς και μελέτη σε διάφορες χρονικές κλίμακες με ενδιαφέρον για εφαρμογή στην ενδοκρινολογία, δηλ. ποσοτικά εργαλεία και μέθοδοι για την διερεύνηση της σύνθετης ορμονικής δυναμικής κυρίως σε σχέση με το stress, την αναπαραγωγή και τον μεταβολισμό. Επιπλέον η μαθηματική μοντελοποίηση μπορεί να οδηγήσει σε πειραματική έρευνα και σχεδιασμό νέων προσεγγίσεων που αφορούν στην πολυπλοκότητα της ενδοκρινικής ρύθμισης