Το σύστημα εντεροενδοκρινών κυττάρων που εκκρίνει πεπτιδικές ορμόνες είναι πλέον κατανοητό ότι είναι το μεγαλύτερο ενδοκρινικό σύστημα, συνεισφέροντας δεκάδες πεπτιδικών ορμονών που ρυθμίζουν την πείνα, τον κορεσμό, την κινητικότητα του εντέρου και τη λειτουργία του ανοσοποιητικού, καθώς και την απορρόφηση, την πέψη και την αφομοίωση της προσλαμβανόμενης ενέργειας. Ανακαλύφθηκαν και αναπτύχθηκαν αγωνιστές του υποδοχέα του πεπτιδίου 1 που μοιάζει με γλυκαγόνη (GLP-1) που έφεραν επανάσταση στη θεραπεία της παχυσαρκίας.
Η γλυκαγόνη ανακαλύφθηκε το 1923. Η γλυκαγόνη δρα ως αντιρυθμιστική ορμόνη, αντιστέκεται στη δράση της ινσουλίνης και διατηρεί τη γλυκαιμία σε κατάσταση νηστείας. Η επακόλουθη ανίχνευση ανοσοαντιδραστικών πρωτεϊνών που σχετίζονται με τη γλυκαγόνη που έχουν υψηλότερο μοριακό βάρος, όπως η γλυκεντίνη, στο κυκλοφορικό σύστημα και στο έντερο, ήταν ενδιαφέρουσα. Αυτές οι πρωτεΐνες υποτίθεται ότι προέρχονται από εντεροενδοκρινικά κύτταρα και η ανακάλυψή τους προαναγγέλλει την ανακάλυψη των εξωπαγκρεατικών πεπτιδίων που σχετίζονται με τη γλυκαγόνη.Στην πορεία αυτή ταυτοποιήθηκαν δύο δομικά σχετιζόμενα πεπτίδια τα GLP-1 και GLP-2.
Το γλυκαγόνο συντίθεται και εκκρίνεται από το ενδοκρινικό πάγκρεας, ενώ το βιολογικά ενεργό GLP-1(7-37) και το GLP-1(7-36)αμίδιο, μαζί με αρκετά δομικά σχετικά πεπτίδια που προέρχονται από προγλυκαγόνη — κυρίως γλισεντίνη, οξυντομοντουλίνη, GLP- 1, και το πεπτίδιο-2 που μοιάζει με γλυκαγόνο (GLP-2) — συντίθενται από τα ενδοκρινικά κύτταρα του εντέρου και εκκρίνονται στην κυκλοφορία. Πεπτίδια που προέρχονται από προγλυκαγόνη παράγονται επίσης στους νευρώνες του εγκεφαλικού στελέχους. Τα φάρμακα GLP-1 μιμούνται φαρμακολογικά τις δράσεις του εγγενούς GLP-1 και παράγουν πολλαπλά μεταβολικά οφέλη. Αυτές οι δράσεις περιλαμβάνουν μείωση της συχνότητας επιπλοκών που σχετίζονται με την παχυσαρκία.
Η αναζήτηση φαρμάκων που μιμούνται τις δράσεις του εγγενούς GLP-1 για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 αμφισβητήθηκε από την ταχεία αποικοδόμηση και κάθαρση του φυσικού GLP-1, μαζί με την πρόκληση ναυτίας, διάρροιας και εμέτου όταν υπερβολική ποσότητα GLP- 1 εγχύθηκε γρήγορα. Μετά από περισσότερο από μια δεκαετία προσπάθειας για την παράκαμψη αυτών των προκλήσεων, το 2005, μια δομικά σχετική πρωτεΐνη σιελογόνων αδένων σαύρας, η εξενδίνη-4 (εξενατίδη), έγινε το πρώτο φάρμακο με βάση το GLP-1 που εγκρίθηκε για τον διαβήτη τύπου 2. Αν και η εξενατίδη είναι σχετικά ανθεκτική στην ενζυμική απενεργοποίηση από τη διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4 (DPP-4), απαιτεί χορήγηση δύο φορές την ημέρα και δεν παρέχει τη συνεχή, 24ωρη ενεργοποίηση του υποδοχέα GLP-1 που αποδείχθηκε αποτελεσματική για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου. Στη συνέχεια αναπτύχθηκε η λιραγλουτίδη το πρώτο ανθρώπινο ανάλογο GLP-1 που ήταν σχετικά ανθεκτικό στο DPP-4. Η λιραγλουτίδη, μέσω ακυλίωσης, δεσμεύτηκε μη ομοιοπολικά με τη λευκωματίνη, περιορίζοντας περαιτέρω την έκταση της αποικοδόμησης από το DPP-4 και παρατείνοντας τον χρόνο ημιζωής στην κυκλοφορία, παρέχοντας έτσι το πρώτο φάρμακο μακράς δράσης GLP-1 που εγκρίθηκε για διαβήτη τύπου 2 που έχει πραγματικό 24-ωρο προφίλ φαρμακολογικής ενεργοποίησης υποδοχέα GLP-1.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου