Η απελευθέρωση του IGF-1 μειώνεται σημαντικά σε γερασμένους ινοβλάστες in vitro και σε δέρμα ποντικού και ανθρώπου in vivo. Η πολύ μικρή ποσότητα IGF-1 έχει συσχετιστεί αιτιολογικά με τη γήρανση του δέρματος. Ο IGF-1 είναι μια μικρή πολυπεπτιδική ορμόνη 70 υπολειμμάτων αμινοξέων. Ο IGF-1 είτε συντίθεται από το ήπαρ υπό τον έλεγχο της αυξητικής ορμόνης (GH) είτε παράγεται τοπικά από ινοβλάστες του συνδετικού ιστού μέσα στο δέρμα και σε άλλα όργανα . Ο IGF-1 απελευθερώνεται από δερματικούς ινοβλάστες με παρακρινή και αυτοκρινή τρόπο. Πρόσφατα εντοπίσαμε τους μηχανισμούς με τους οποίους οι γερασμένοι ινοβλάστες χάνουν την ικανότητά τους να απελευθερώνουν επαρκή IGF-1. Σε αυτό το πλαίσιο, τα ανιόντα υπεροξειδίου σε υψηλές συγκεντρώσεις ενεργοποιούν τον ευαίσθητο στην οξειδοαναγωγή μεταγραφικό παράγοντα JunB, ένα μέλος της οικογένειας πρωτεΐνης ενεργοποιητή-1 στους ινοβλάστες. Το JunB—ενεργοποιώντας προς τα πάνω τον αναστολέα κινάσης που εξαρτάται από την κυκλίνη p16INK4A—προκαλεί μη αναστρέψιμη γήρανση των ινοβλαστών και ταυτόχρονα καταστέλλει τη σύνθεση και απελευθέρωση του IGF-1 . Οι ανεπαρκείς συγκεντρώσεις IGF-1 καταστέλλουν την κυτταρική ανάπτυξη με μειωμένο αριθμό ριβοσωμάτων και κατασταλμένη μετάφραση πρωτεϊνών . Αυτό, κατά συνέπεια, οδηγεί σε σοβαρή ατροφία και γήρανση οργάνων πλούσιων σε συνδετικό ιστό, όπως το δέρμα και τα οστά . Στην πραγματικότητα, η μείωση του IGF-1 καταστέλλει τη σύνθεση κολλαγόνου και τη σύνθεση διαφόρων άλλων δομικών πρωτεϊνών . Ο IGF-1 αναστέλλει την ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση των μεταλλοπρωτεασών που αποικοδομούν τη μήτρα . Ο IGF-1, επιπλέον, είναι υπεύθυνος για τη λεπτή ρύθμιση του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των επιδερμικών κυττάρων και—εάν απελευθερωθεί σε πολύ χαμηλές ποσότητες—έχει ως αποτέλεσμα ατροφία και απώλεια της προστατευτικής λειτουργίας φραγμού της επιδερμίδας. Τα ίδια τα κερατινοκύτταρα δεν μπορούν να συνθέσουν IGF-1. Ωστόσο, τα κερατινοκύτταρα και τα βλαστοκύτταρά τους εκφράζουν τον υποδοχέα IGF-1. Επομένως, τα κερατινοκύτταρα, τα βλαστοκύτταρά τους και άλλα βλαστοκύτταρα στο δέρμα εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την τοπική παραγωγή IGF-1 από τους ινοβλάστες. Είναι γνωστό ότι μια μείωση της απελευθέρωσης IGF-1, η οποία οφείλεται σε ινοβλάστες, έχει ως αποτέλεσμα την εξάντληση διαφόρων δεξαμενών βλαστοκυττάρων στην επιδερμίδα, τα υποβλαστικά κύτταρα, το χόριο, τον υποδόριο ιστό, ακόμη και στο μυϊκό στρώμα του δέρματος των ποντικών . Δεδομένου ότι η ομοιόσταση και η αναγέννηση του δέρματος εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από επαρκή αριθμό λειτουργικών βλαστοκυττάρων, η εξάντληση των δεξαμενών βλαστοκυττάρων είναι η αιτία της παρατηρούμενης ατροφίας και γήρανσης. Η ειδική για τους ινοβλάστες αφαίρεση του JunB έχει ως αποτέλεσμα την ανασύσταση σχεδόν φυσιολογικών επιπέδων IGF-1, και η καταστολή του προφλεγμονώδους SASP σε σχεδόν φυσιολογικά επίπεδα διέσωσε σημαντικά την ατροφία του δέρματος σε όλα τα στρώματα του δέρματος, αποκατέστησε τις δεξαμενές βλαστοκυττάρων και ενίσχυσε την καταστολή της σύνθεσης μήτρας σε ένα ποντικό μοντέλο με ανεπάρκεια υπεροξειδικής δισμουτάσης 2, ειδική για τους ινοβλάστες . Αυτό, κατά συνέπεια, διασώζει τον φαινότυπο γήρανσης του δέρματος . Είναι ενδιαφέρον ότι ένας πρόσθετος μηχανισμός, ανεξάρτητος από τον JunB, ελέγχει την σηματοδότηση του IGF-1. Από αυτή την άποψη, η αυξημένη παραγωγή ανιόντων υπεροξειδίου στα μιτοχόνδρια των ινοβλαστών του δέρματος ανθρώπου και ποντικού είναι η αιτία της αντίστασης στην ινσουλίνη με διαταραχή της σηματοδότησης του IGF-1 και μειωμένη απελευθέρωση IGF-1 in vitro και in vivo . Μηχανιστικά, οι αυξημένες συγκεντρώσεις ανιόντων υπεροξειδίου καταστέλλουν τη σηματοδότηση του IGF-1 μέσω της αποφωσφορυλίωσης του υποδοχέα IGF-1 της πλασματικής μεμβράνης από την πρωτεΐνη τυροσινική φωσφατάση 1Β (PTB1), επηρεάζοντας την σηματοδότηση του IGF-1 σε ινοβλάστες γηρασμένου δέρματος ποντικού και ανθρώπου . Η PTP1B αποφωσφορυλιώνει και έτσι απενεργοποιεί την β-αλυσίδα του υποδοχέα IGF-1 . Στην μη ενεργοποιημένη κατάστασή της, η PTP1B εντοπίζεται στην κυτταροπλασματική θέση του ενδοπλασματικού δικτύου . Οι αυξημένες συγκεντρώσεις ανιόντων υπεροξειδίου διεγείρουν τη μετατόπιση και την ενεργοποίηση της PTP1B στην πλασματική μεμβράνη . Επιπλέον, οι υψηλές συγκεντρώσεις υπεροξειδίου επάγουν επίσης το ομόλογο της λιπιδικής φωσφατάσης και της τενσίνης (PTEN). Παρόμοια με την ενεργοποίηση της PTP1B, οι αυξημένες συγκεντρώσεις ανιόντων υπεροξειδίου διεγείρουν τη μετατόπιση της PTEN από το κυτταρόπλασμα στην πλασματική μεμβράνη, απαραίτητη για την ενεργοποίησή της. Η δεσμευμένη στη μεμβράνη ενεργοποιημένη PTEN αποφωσφορυλιώνει την αγκυρωμένη στη μεμβράνη φωσφατιδυλινοσιτόλη 34,5-τριφωσφορική, αντιτιθέμενη έτσι στη δράση της φωσφοϊνοσιτίδης 3-κινάσης με επακόλουθη εξασθένηση της σηματοδότησης IGF-1 . Η ενεργοποίηση αυτών των φωσφατάσες τελικά οδηγεί σε αντοχή στον IGF-1 . Η προηγμένη κατανόηση της απελευθέρωσης IGF-1 και της πολυστρωματικής σηματοδότησής της υπόσχεται να στοχεύσει αυτές τις οδούς ή ακόμα και το JunB με τρόπο ειδικό για τους γηρασμένους ινοβλάστες για την καταπολέμηση της ατροφίας/γήρανσης των ιστών και των σχετικών παθολογιών.
